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L'hyper-progression (ou hyperprogression) est un terme utilisé pour décrire la croissance ou la progression accélérée (plus rapide que prévu) d'un cancer après le début du traitement. Bien que rarement observée dans le passé avec d'autres thérapies, l'hyperprogression est devenue plus courante avec l'ajout de médicaments d'immunothérapie pour traiter certains cancers avancés.Des médicaments tels que Opdivo (nivolumab) et Keytruda (pembrolizumab) peuvent parfois conduire à une réponse durable (contrôle à long terme) de cancers même très avancés, mais peuvent également entraîner une hyperprogression chez environ 3% à 29% des personnes selon le type de la progression du cancer qui peut être associée à une survie plus faible.
Nous examinerons ce que nous savons actuellement sur l'hyperprogression, en quoi elle diffère de la pseudoprogression, et qui peut être plus à risque de développer cette progression rapide du cancer sous immunothérapie.
Basiques
Les médicaments d'immunothérapie ont changé la donne dans le traitement du cancer pour de nombreuses personnes. Certaines personnes répondent extrêmement bien à ces médicaments («super-répondeurs»), atteignant une réponse durable (effet durable du traitement) avec une rémission partielle ou complète de tumeurs qui, autrement, seraient rapidement mortelles.
Dans le même temps, cependant, un petit nombre de personnes peuvent ressentir un effet paradoxal (hyperprogression de leur cancer) conduisant à un taux de survie plus faible que prévu. L'hyperprogression a été signalée pour la première fois comme une «poussée de maladie» survenue avec Opdivo (nivolumab) en 2016.
Définition
Il n'y a pas de définition universellement acceptée de l'hyperprogression à l'heure actuelle. Pour cette raison, il est également difficile de déterminer l'incidence exacte du phénomène car celle-ci peut varier avec la définition utilisée. Les définitions qui ont été utilisées dans les études comprennent:
- Délai avant échec du traitement (TTF) inférieur à 2 mois
- Une augmentation de la charge tumorale de plus de 50% (une augmentation de la croissance et / ou une augmentation des métastases) par rapport aux scans effectués avant le début de l'immunothérapie
- Une modification du taux de croissance tumorale supérieure à 50%
Un changement dans le taux de croissance d'une tumeur est peut-être plus précis (cinétique de croissance tumorale), mais nécessite de regarder le taux de croissance avant le début de l'immunothérapie et de le comparer avec le taux de croissance (rythme de progression) après le début du traitement. Lorsque d'autres traitements sont utilisés avant l'immunothérapie (lorsque l'immunothérapie est utilisée comme traitement de deuxième intention ou plus tard), des scans peuvent être disponibles pour effectuer ces calculs, mais lorsque des médicaments d'immunothérapie sont utilisés en première ligne, une comparaison peut ne pas être possible.
L'hyperprogression peut également être suspectée sur la base des symptômes lorsqu'une progression apparemment radicale et rapide d'un cancer est observée après le début des médicaments d'immunothérapie.
Hyperprogression vs pseudoprogression
Lorsqu'une augmentation de la croissance tumorale est observée après le début de l'immunothérapie, il est important d'essayer de la distinguer d'un autre phénomène parfois observé avec ces médicaments: la pseudoprogression. La pseudoprogression est définie comme une augmentation initiale de la taille apparente d'une tumeur (ou du nombre de métastases) après le début de l'immunothérapie, avant qu'une diminution de la taille ne soit observée. Une pseudoprogression a été rapportée chez 0,6% à 5,8% des personnes selon l'étude et le type de tumeur.
Cancers et traitements où une hyperprogression a été constatée
L'hyperprogression est le plus souvent observée chez les personnes traitées avec des inhibiteurs de point de contrôle. Cela comprend les médicaments ciblant les inhibiteurs de PD-1 (mort cellulaire programmée), PD-L1 (ligand de mort cellulaire programmée) et CTLA-4 (antigène 4 cytotoxique associé aux lymphocytes T). Voici des exemples de médicaments de cette catégorie:
- Opdivo (nivolumab): PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): PD-1
- Libtayo (cemiplimab): PD-1
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): PD-L1
- Bavencio (avelumab): PD-L1
- Yervoy (ipilimumab): CTLA-4
Les cancers dans lesquels une hyperprogression avec ces médicaments a été notée comprennent:
- Cancer du poumon non à petites cellules
- Mélanome
- Cancer du colon
- Cancer de la vessie
- Cancers de la tête et du cou (carcinomes épidermoïdes)
- Cancer des ovaires
- Les lymphomes
Incidence et impact de l'hyperprogression
Cette incidence d'hyperprogression sur les inhibiteurs de point de contrôle varie à la fois selon le type de cancer et la mesure (quelle définition est utilisée). Dans l'ensemble, les estimations de la fréquence varient de 2,5% à 29,4%.
Une étude de 2018 publiée dans JAMA a examiné l'incidence de l'hyperprogression chez les personnes atteintes d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé. Dans cette étude, il a été constaté que 13,8% des personnes traitées par immunothérapie ont présenté une hyperprogression contre 5,1% traitées par chimiothérapie seule. Une pseudoprogression a été observée chez 4,6%. En ce qui concerne l’impact de l’hyperprogression, le phénomène était associé à une survie moindre; l'espérance de vie n'était que de 3,8 mois chez ceux qui avaient subi une hyperprogression contre 6,2 mois chez ceux qui n'en avaient pas.
De plus amples informations concernant l'incidence de l'hyperprogression dans le cancer du poumon non à petites cellules ont été présentées lors de la Conférence mondiale 2019 sur le cancer du poumon à Barcelone. Dans l'étude, les chercheurs ont examiné des personnes traitées avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire dans un centre médical italien entre 2013 et 2019. Ils ont divisé les personnes qui ont reçu au moins un cours d'immunothérapie dans l'une des quatre catégories suivantes:
- Répondeurs (22,2%)
- Maladie stable comme meilleure réponse (26,8%)
- Progression comme meilleure réponse (30,4%)
- Hyperprogession (20,6%)
Ils ont ensuite recherché des caractéristiques qui pourraient prédire quelles personnes subiraient une hyperprogression. Les résultats étaient pour la plupart incohérents (ils n'étaient pas en mesure de faire des prédictions en fonction de l'étendue et de la localisation de la maladie, etc.), mais il semble que les personnes dont l'état de performance était moins bon (un score ECOG-PS supérieur à 1) étaient plus susceptibles de souffrez d'hyperprogression.
Mécanisme d'hyperprogression
Plusieurs théories ont été proposées pour expliquer le phénomène de l'hyperprogression, mais à l'heure actuelle, il n'est pas bien compris. Certains chercheurs ont émis l'hypothèse qu'un mécanisme immunitaire pouvait sous-tendre la réponse, les inhibiteurs de point de contrôle déclenchant paradoxalement la suppression immunitaire plutôt qu'une réponse immunitaire.
Il a été suggéré que le récepteur Fc (une protéine à la surface des cellules immunitaires appelée macrophages qui se lie aux anticorps) pourrait jouer un rôle. Des échantillons de tumeurs de personnes ayant subi une hyperprogression se sont avérés contenir un plus grand nombre de macrophages associés aux tumeurs (les macrophages sont des cellules faisant partie du système immunitaire présentes dans la zone entourant les tumeurs ou «microenvironnement tumoral»). La théorie est que les inhibiteurs de point de contrôle peuvent se lier à ce récepteur Fc sur les macrophages, ce qui les incite à se comporter de manière à favoriser la croissance d'une tumeur.
Cela dit, le mécanisme précis reste inconnu et des recherches sont en cours qui, espérons-le, permettront aux chercheurs d'examiner des moyens à la fois de prédire le moment où l'hyperprogression peut survenir et de trouver des moyens de prévenir le phénomène.
Facteurs de risque
Malheureusement, il n'existe actuellement pas de tests simples (biomarqueurs) pour prédire quels patients peuvent présenter une hyperprogression, bien que quelques facteurs de risque potentiels aient été notés. Certaines études ont montré que l'hyperprogression était plus fréquente chez les personnes qui ont une charge tumorale plus élevée (tumeurs plus grosses ou un plus grand nombre de métastases), mais d'autres non. Certains ont trouvé que c'était plus fréquent chez les personnes dont le niveau de performance était médiocre, mais d'autres pas. Avec les cancers de la tête et du cou, il semble être plus fréquent chez les personnes âgées (mais cela n'est pas vu dans d'autres études), ainsi que chez les personnes qui ont une récidive dans des zones précédemment traitées par radiothérapie.
Les tests pour prédire qui est le plus susceptible de répondre aux inhibiteurs de point de contrôle (tels que les niveaux de PD-L1) ne semblent pas avoir d'association (à l'heure actuelle) avec l'hyperprogression.
Changements génétiques spécifiques dans les cellules tumorales
Les personnes qui ont des tumeurs qui portent des changements génétiques spécifiques (altérations telles que mutations et réarrangements) semblent être plus à risque de souffrir d'hyperprogression.
Les personnes qui ont des tumeurs porteuses de mutations EGFR peuvent être plus susceptibles de souffrir d'hyperprogression, l'incidence étant de 20% dans une étude. Le risque était significativement plus élevé chez les personnes qui avaient des amplifications MDM2 (50%) et des amplifications MDM4 (67%). Les tumeurs avec des altérations du DNMT3A semblent également augmenter le risque.
Le dépistage des altérations génomiques telles que les inhibiteurs de l'EGFR est actuellement recommandé pour toutes les personnes atteintes d'un cancer du poumon non à petites cellules, en particulier l'adénocarcinome du poumon, mais n'est pas fait systématiquement pour toutes les personnes qui ont des tumeurs traitées par immunothérapie et, par conséquent, il y a beaucoup à apprendre . Une utilisation plus répandue de tests tels que le séquençage de nouvelle génération (tests qui dépistent un grand nombre de changements génétiques possibles dans les tumeurs) pourrait aider à définir ces derniers ainsi que d'autres facteurs de risque génétiques à l'avenir.
Diagnostic
Le diagnostic d'hyperprogression peut être difficile. Étant donné que les inhibiteurs de point de contrôle peuvent parfois conduire à une réponse durable, il est important de ne pas sauter au diagnostic et d'interrompre le traitement trop rapidement. Dans le même temps, comme l'hyperprogression est liée à une survie plus faible, il est important de l'attraper le plus rapidement possible. L'hyperprogression peut être suspectée soit lorsqu'une tumeur semble augmenter sur les études d'imagerie ou si une personne présente une aggravation significative des symptômes.
Quand cela se produit-il?
L'hyperprogression peut survenir rapidement et a été documentée en aussi peu que deux jours après l'administration d'une dose d'immunothérapie. Un rapport de cas de 2019 a noté un patient atteint d'un cancer du poumon dont la taille de la tumeur du poumon a augmenté de 40 millimètres à 57 millimètres deux jours après avoir reçu Keytruda.
Résultats de la biopsie
Une biopsie d'une tumeur qui semble hyperprogressive peut aider à distinguer la pseudoprogression de l'hyperprogression, mais elle est invasive. Par conséquent, le jugement clinique est le plus couramment utilisé pour poser le diagnostic.
L'option d'utiliser des échantillons de biopsie liquide (tests sanguins pour rechercher de l'ADN tumoral circulant sans cellules) a été soulevée, bien que cela ne soit pas encore bien compris. Bien qu'il ait été prédit que l'ADN sans cellules devrait diminuer s'il s'agit d'une pseudoprogression et augmenter s'il s'agit d'une hyperprogression, des essais cliniques sont nécessaires pour répondre à cette question.
Symptômes et études d'imagerie
Une évaluation de l'état de santé général et des symptômes d'une personne est essentielle pour poser le diagnostic d'hyperprogression.
Si une augmentation de la taille de la tumeur (et / ou une augmentation des métastases) est notée sur les tests d'imagerie, cela doit être corrélé avec les symptômes cliniques. Si les symptômes s'aggravent (par exemple, augmentation de la douleur, détérioration de l'état de santé général, etc.), le médicament d'immunothérapie peut devoir être arrêté immédiatement. Si, cependant, si les personnes semblent stables ou s'améliorent en ce qui concerne les symptômes, l'immunothérapie peut souvent être poursuivie avec prudence avec des visites fréquentes pour surveiller les symptômes et les examens.
Si les symptômes s'aggravent, des tests d'imagerie devront être effectués immédiatement. Une augmentation de la taille d'une tumeur peut indiquer une hyperprogression. Même si une scintigraphie est normale, une évaluation des autres causes d'aggravation (comme les effets secondaires des médicaments d'immunothérapie) devra être envisagée.
Il est certain que chaque personne est différente et toute décision concernant la poursuite ou l'arrêt de l'immunothérapie nécessitera de se pencher sur la situation particulière d'un individu.
Diagnostic différentiel
La pseudoprogression et la maladie pulmonaire interstitielle (une complication potentielle de l'immunothérapie) peuvent apparaître précocement similaires à une hyperprogression et doivent être prises en compte dans le diagnostic différentiel.
Prise en charge et traitement
Si une hyperprogression est fortement suspectée, l'immunothérapie doit être arrêtée immédiatement. Les prochaines étapes, cependant, ne sont pas bien définies car le phemonenon est relativement nouveau. De plus, suite à une hyperprogression, de nombreuses personnes sont très malades et peuvent ne pas bien tolérer les traitements supplémentaires. En général, on pense que l'utilisation rapide de médicaments de chimiothérapie (tels que Taxol (paclitaxel)) qui affectent le cycle cellulaire peut être une étape suivante chez ceux qui sont capables de tolérer un traitement ultérieur.
Pronostic
Comme indiqué précédemment, l'hyperprogression implique non seulement la croissance plus rapide d'une tumeur, mais un taux de survie plus faible que ce à quoi on pourrait s'attendre autrement (au moins dans une étude).
La prévention
À l'heure actuelle, il est difficile de prédire qui développera une hyperprogression sur les médicaments d'immunothérapie, et donc, à quel moment remettre en question l'utilisation de ces médicaments. On ne sait pas non plus s'il existe d'autres moyens de réduire le risque. L'augmentation du taux d'hyperprogression chez les personnes porteuses de mutations EGFR a suscité des inquiétudes, mais la plupart des chercheurs ne croient pas que ce soit une raison pour éviter complètement les médicaments. En revanche, la possibilité que l'utilisation de ces médicaments puisse entraîner une réponse durable (et augmenter l'espérance de vie) doit encore être envisagée.
Un mot de Verywell
L'hyperprogression est un événement difficile qui devient de plus en plus préoccupant avec l'adoption généralisée de médicaments d'immunothérapie pour le cancer. D'une part, arrêter rapidement les inhibiteurs de point de contrôle si l'hyperprogression se produit dans un état critique car la condition peut réduire la survie, mais il est important de ne pas jeter le bébé proverbial avec l'eau du bain; s'il s'agit d'une pseudoprogression au lieu d'une hyperprogression, l'arrêt du médicament pourrait entraîner l'arrêt d'un traitement potentiellement vital.
Puisqu'il n'y a pas de test diagnostique simple qui puisse distinguer l'hyperprogression de la pseudoprogression ou d'autres effets secondaires des médicaments d'immunothérapie à ce stade, un jugement clinique attentif et individuel est nécessaire.
Ce même jugement clinique est nécessaire pour décider d'utiliser ou non des médicaments d'immunothérapie chez ceux qui peuvent être plus à risque; tels que ceux qui ont des tumeurs avec des mutations EGFR ou des altérations MDM2 / MDM4. Une meilleure compréhension de l'incidence de l'hyperprogression par rapport à l'incidence des réponses durables chez les personnes abritant ces changements peut rendre cela plus clair à l'avenir.
Dans un proche avenir, nous en saurons probablement beaucoup plus. L'évaluation des biopsies liquides ainsi que des biopsies tumorales prises pendant l'hyperprogression aidera les chercheurs à mieux comprendre le mécanisme sous-jacent. On espère que de nouvelles recherches aideront également les médecins à mieux prédire qui pourrait développer ou non cette grave complication du traitement du cancer. On pense également que les médicaments pour contrer l'hyperprogression (tels que les inhibiteurs de MDM2) pourraient être une option à l'avenir.