Contenu
- Modèles d'héritage
- Les causes
- Symptômes
- Phénotypes ALD mâles
- Symptômes féminins de l'ALD
- Diagnostic
- Dépistage ALD
- Traitement
- Greffe de cellules souches
- La thérapie de remplacement d'hormone
- Huile de Lorenzo
L'ALD est une maladie génétique extrêmement rare affectant un individu sur 20 000 à 50 000 dans le monde, et majoritairement des hommes. Elle peut être définitivement diagnostiquée avec un test génétique capable de détecter une mutation appelée ABCD1 sur le chromosome X. Le même test peut être utilisé pour le dépistage prénatal, néonatal et avant la conception.
Alors que l'apparition des symptômes peut aller de la petite enfance aux années adultes plus tardives, les garçons plus jeunes sont les plus gravement touchés, la mort se produisant généralement entre un et dix ans après la première apparition des symptômes.
Modèles d'héritage
Les symptômes de l'ALD peuvent varier selon le sexe et le stade de la vie lorsqu'ils apparaissent pour la première fois. L'ALD est un trouble récessif lié à l'X, ce qui signifie que la mutation génétique est située sur le chromosome X, l'un des deux qui déterminent le sexe d'une personne. Les femelles ont deux chromosomes X (XX) et les mâles ont un chromosome X et un chromosome Y (XY).
De manière générale, les hommes sont les plus touchés par un trouble récessif lié à l'X, tandis que les femmes sont généralement porteuses de la mutation. Il y a plusieurs raisons à cela:
- Si un couple a un garçon, la mère apportera le chromosome X avec la mutation ABCD1, tandis que le père apportera le chromosome Y. Comme la plupart des mères auront un chromosome X affecté et un chromosome X normal, un garçon aura 50/50 de chances d'hériter de l'ALD.
- Si le couple a une fille, il est extrêmement rare que la mère et le père contribuent tous deux à la mutation ABCD1. Dans la plupart des cas, la fille aura un chromosome X normal. Dans ce cas, la maladie peut se développer mais être beaucoup plus bénigne puisque le chromosome X normal dominera le chromosome X avec la mutation récessive ABCD1.
Les causes
Une mutation du gène ABCD1 provoque l'épuisement d'une protéine dont le corps a besoin pour décomposer les molécules de graisse appelées acides gras à très longue chaîne (VLCFA). L'accumulation résultante de VLCFA semble avoir un effet inflammatoire, détruisant progressivement la gaine de myéline des cellules qui composent la substance blanche du cerveau. Il altère également directement la fonction des glandes surrénales et des testicules, qui produisent tous deux des hormones.
La raison pour laquelle ces cellules sont affectées et pas d'autres n'est toujours pas claire étant donné que la concentration de VLCFA sera la même dans tout le corps. De plus, des concentrations élevées de VLCFA dans le sang ne correspondent pas nécessairement aux symptômes d'ALD. En fait, certaines personnes à forte concentration auront des symptômes plus légers, tandis que les femmes auront parfois des valeurs VLCFA tout à fait normales dans leur sang.
De manière générale, cependant, 99% des hommes porteurs de la mutation ABCD1 auront des concentrations anormales de VLCFA.
Symptômes
Même si un enfant hérite de la mutation ABCD1, les symptômes qu'il peut ressentir peuvent varier considérablement. Au final, il peut y avoir de nombreuses variations différentes de la mutation (génotypes), chacune correspondant à une expression différente de la maladie (phénotype).
Bien que les scientifiques ne comprennent pas encore pleinement ces variations, ils ont été en mesure de décrire les phénotypes en fonction de caractéristiques communes chez les hommes et les femmes, en particulier l'âge d'apparition et l'évolution typique de la maladie.
Phénotypes ALD mâles
Environ 35 pour cent des cas d'ALD se développent avant l'âge de 11 ans. Alors que les hommes âgés de 21 à 37 ans représentent un groupe encore plus grand (46 pour cent), les manifestations de la maladie seront souvent moins graves et, dans certains cas, ne progresseront jamais au-delà d'un certaine étape.
Les quatre phénotypes mâles les plus courants peuvent être décrits en gros comme suit:
- ALD cérébrale infantile survient entre 4 et 8 ans et est associé à un déclin de la fonction neurologique, y compris un trouble déficitaire de l'attention, une instabilité émotionnelle, une hyperactivité et des comportements perturbateurs et entraînant des convulsions, de la spasticité, de l'incontinence, une perte de la motricité, la cécité et éventuellement démence non réactive.
- Adolescent ALD survient entre 11 et 21 ans avec les mêmes symptômes que l'ALD cérébrale infantile, bien que se développant à un rythme plus lent.
- Adrénomyéloneuropathie (AMN) survient entre 21 et 37 ans et se caractérise par une douleur nerveuse progressive (neuropathie), une altération des fonctions motrices et sensorielles et un dysfonctionnement sexuel. Environ 40% progresseront vers l'ALD cérébrale.
- ALD adulte est un type qui présente toutes les caractéristiques de l'ALD cérébrale, mais sans les symptômes précédents d'AMN.
De nombreux garçons atteints d'ALD de moins de 8 ans ne connaîtront pas la forme cérébrale de la maladie, mais développeront plutôt la maladie d'Addison, un trouble dans lequel les glandes surrénales ne produisent pas suffisamment d'hormones pour que le corps fonctionne normalement. Aussi connu sous le nom d'insuffisance surrénalienne, les symptômes ont tendance à être non spécifiques et comprennent la fatigue, la nausée, un assombrissement de la peau et des étourdissements en position debout.
Certaines personnes atteintes de la mutation ABCD1 ne développent aucun symptôme d'ALD. Il est difficile de dire combien il y en a étant donné que l'ALD n'est généralement diagnostiquée que si des symptômes apparaissent. Ce n'est que si le dépistage néonatal est effectué qu'un enfant peut être identifié et suivi (plus d'informations sur les tests ci-dessous).
Symptômes féminins de l'ALD
Les symptômes de l'ALD chez les femmes ont tendance à se développer uniquement à l'âge adulte et seront considérablement plus légers que les hommes. En fait, la plupart des femmes de moins de 30 ans n'auront aucun symptôme. La seule exception est la maladie d'Addison, qui peut frapper à tout âge mais ne touche qu'environ 1% des femmes atteintes d'ALD.
Ce n'est généralement qu'après 40 ans que les symptômes caractéristiques apparaissent pour la première fois, qui sont largement classés selon les phénotypes suivants:
- Myélopathie légère affectera 55% des femmes atteintes d'ALD, provoquant des sensations anormales et parfois inconfortables dans les jambes, ainsi que des réflexes exagérés.
- Myélopathie modérée à sévère, affectant 15 pour cent des femmes, se caractérise par des symptômes de la NMA masculine, bien que plus légers.
- ALD cérébrale affecte seulement environ 2 pour cent des femmes atteintes d'ALD.
Diagnostic
L'ALD peut être difficile à repérer car la maladie présente de nombreuses variations et est souvent confondue avec d'autres troubles plus courants, en particulier dans les premiers stades.Cela comprend le trouble de déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH) et la sclérose en plaques (SEP), une autre maladie causée par la démyélinisation nerveuse.
Si une ALD est suspectée, la première étape consisterait à mesurer la concentration de VLCFA dans un échantillon de sang. Ceci est effectué avec un test connu sous le nom de chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse, qui peut détecter et mesurer des composés spécifiques en fonction de leurs propriétés d'absorption de la lumière. Si les valeurs de VLCFA sont élevées, des tests génétiques seraient effectués pour confirmer la présence de la mutation ABDC1.
Si des symptômes cérébraux sont identifiés, un test d'imagerie appelé imagerie par résonance magnétique (IRM) peut être ordonné. Une IRM, qui utilise des champs magnétiques et des ondes radio pour visualiser les organes, est capable de mesurer les changements infimes de la substance blanche du cerveau. Les changements, le cas échéant, peuvent être mesurés par un système connu sous le nom de score de Loes qui évalue la gravité des anomalies cérébrales sur une échelle de 0 à 34. Tout score supérieur à 14 est considéré comme sévère.
Dépistage ALD
Les tests génétiques peuvent également être utilisés pour dépister la mutation ABCD1 chez les femmes enceintes et les nouveau-nés. L'ALD a été ajoutée au groupe de dépistage uniforme recommandé (RUSP), la liste fédérale des maladies génétiques recommandées pour les tests de dépistage des nouveau-nés dans l'État, en 2016.
Le défi du dépistage, bien sûr, est que la présence de la mutation ABCD1 ne peut pas prédire la gravité des symptômes, le cas échéant. D'autre part, cela peut aider à garantir que le traitement est administré immédiatement si et quand les symptômes se développent.
Le test génétique peut également être utilisé pour le dépistage avant la conception. Dans un tel cas, si une femme est testée positive pour la mutation ABCD1, ce qui signifie que l'un de ses chromosomes X porte la mutation ABCD1, le couple aura 50% de chances d'avoir un enfant sous une forme quelconque d'ALD. Si la mère est positive, le père peut également être testé, mais il est extrêmement improbable que lui aussi soit porteur de la mutation ABCD1 à moins qu'il ne soit atteint d'ALD et qu'il n'ait pas été diagnostiqué.
Traitement
L'identification précoce de la mutation ABCD1 est vitale pour fournir un traitement efficace de l'ALD. Parmi les traitements actuellement utilisés, seule une greffe de cellules souches sanguines (également appelée greffe de cellules souches hématopoïétiques) est capable d'arrêter la perte de myéline au cœur du développement de l'ALD cérébrale.
Pendant ce temps, un traitement hormonal substitutif peut être utilisé pour traiter la maladie d'Addison. Pour sa part, l'huile de Lorenzo, une intervention diététique, reste un traitement très controversé avec peu de preuves cliniques pour soutenir son utilisation.
Greffe de cellules souches
Une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est un processus complexe dans lequel un enfant atteint d'ALD serait d'abord exposé à une chimiothérapie à haute dose et éventuellement à des radiations pour affaiblir le système immunitaire afin qu'il ne rejette pas les cellules souches données. Ensuite, les cellules souches d'un donneur apparié seraient récoltées à partir de la moelle osseuse ou du sang circulant et transfusées au receveur.
Au fur et à mesure que la moelle osseuse commence à «adopter» ces cellules, elle commencera à produire les protéines capables de briser le VLCFA accumulé, généralement en quelques mois, voire quelques semaines.
S'il a été démontré que la GCSH prolonge la vie et prévient les aspects les plus dévastateurs de l'ALD, l'efficacité du traitement peut varier. De plus, le processus lui-même est si exigeant que certains enfants, privés de leurs défenses immunitaires, mourront d'infection avant que les avantages du traitement ne puissent être obtenus. C'est pour cette raison que la GCSH n'est réalisée que si des symptômes d'ALD cérébrale se développent, notamment chez les garçons ou les hommes.
La première transplantation réussie a eu lieu en 1990, et il y en a eu beaucoup d'autres depuis. Les garçons répondent mieux que les adultes et démontrent généralement une amélioration marquée de leurs scores de Loes (une évaluation de la gravité des anomalies cérébrales constatées à l'IRM). Bien qu'une greffe n'améliore pas nécessairement tous les symptômes, elle semble empêcher une détérioration supplémentaire de la fonction neurologique ou psychiatrique, selon une recherche de l'Université du Minnesota.
La seule chose que la GCSH ne rétablit pas est l'insuffisance surrénalienne.
Lorsqu'elle est réalisée chez l'homme, la GCSH semble arrêter plutôt que renverser les symptômes de l'ALD. Alors que la fonction mentale est généralement stabilisée, les fonctions motrices ont tendance à se détériorer malgré le traitement. De plus, selon une étude de l'hôpital Necker-Enfants Malades à Paris, le risque de décès lié à une greffe est élevé. Sur les 14 hommes adultes inclus dans la recherche, six sont décédés des suites directes d'une infection post-transplantation.
La thérapie de remplacement d'hormone
Étant donné que l'insuffisance surrénalienne, alias la maladie d'Addison, ne peut être inversée par une greffe de cellules souches, un traitement hormonal substitutif (THS) est nécessaire pour remplacer les hormones non produites par les glandes surrénales.
Selon la gravité des symptômes, cela peut impliquer:
- Médicaments corticostéroïdes oraux comme la prednisone ou le Cortef (hydrocortisone) pris une à trois fois par jour
- Oral Florinef (acétate de fludrocortisone) pris une ou deux fois par jour
Des injections de corticostéroïdes peuvent être administrées si vous ne tolérez pas les versions orales. Les effets secondaires du THS comprennent:
- La nausée
- Maux de tête
- Insomnie
- Des changements d'humeur
- Cicatrisation lente des plaies
- Ecchymoses faciles
- Faiblesse musculaire
- Changements menstruels
- Spasmes
- Hypertension artérielle
- Ostéoporose
- Glaucome
Huile de Lorenzo
L'huile de Lorenzo était un traitement développé par Augusto et Michaela Odone en 1985 comme un ultime effort pour guérir leur fils, Lorenzo, qui avait déjà présenté de graves symptômes cérébraux d'ALD. On pensait initialement que le traitement, composé d'huile de colza et d'huile d'olive, stoppait, voire inversait l'évolution de la maladie.
Alors que l'huile de Lorenzo peut, en fait, normaliser les concentrations de VLCFA dans le sang, son utilisation n'a pas été démontrée pour ralentir la détérioration neurologique ou améliorer la fonction surrénalienne. Cela suggère que le VLCFA joue moins de rôle dans la progression de la maladie une fois qu'elle a été établie.
De plus, il n'y a aucune preuve que l'huile de Lorenzo puisse empêcher ou retarder le développement de l'ALD chez les personnes atteintes de la mutation ABCD1 qui ne présentent pas de symptômes, ce qui souligne encore combien nous devons encore en apprendre sur la maladie.