Contenu
- Comment les oncogènes provoquent le cancer
- L'histoire
- Types et exemples
- Oncogènes et traitement du cancer
De nombreux freins et contrepoids sont en place, et le développement du cancer nécessite le plus souvent des mutations ou d'autres changements génétiques à la fois dans les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs (gènes qui produisent des protéines qui réparent ou éliminent les cellules endommagées).
Comment les oncogènes provoquent le cancer
Le cancer survient le plus souvent lorsqu'un séries des mutations dans les proto-oncogènes (les faisant devenir des oncogènes) et les gènes suppresseurs de tumeurs entraînent une croissance incontrôlable et incontrôlée d'une cellule. Le développement du cancer, cependant, est beaucoup plus facile à comprendre en examinant les différentes étapes et le manque de régulation qui se produisent au fil du temps.
Proto-oncogènes et oncogènes
Les proto-oncogènes sont des gènes normaux présents dans l'ADN de chacun. Ces gènes sont «normaux» en ce qu'ils jouent un rôle important dans la croissance et la division cellulaire normales, et sont particulièrement vitaux pour la croissance et le développement du fœtus pendant la grossesse.
Ces gènes fonctionnent comme un modèle qui code pour les protéines qui déclenchent la croissance cellulaire. Le problème se pose lorsque ces gènes sont mutés ou activés plus tard dans la vie (s'ils deviennent des oncogènes), où ils peuvent entraîner la formation d'une tumeur cancéreuse.
La plupart des oncogènes commencent comme des proto-oncogènes normaux. Les protéines produites par les oncogènes, cependant, diffèrent de celles produites par les proto-oncogènes en ce qu'elles manquent de fonctions régulatrices normales.
Alors que les produits (protéines) produits par les proto-oncogènes sont soumis à la présence de facteurs de croissance et d'autres signaux pour stimuler la croissance cellulaire, les produits des oncogènes peuvent conduire à une croissance cellulaire même lorsque ces autres signaux ne sont pas présents. En conséquence, les cellules commencent à être plus nombreuses que les cellules environnantes normales et forment une tumeur.
Modes d'activation (comment les proto-oncogènes deviennent des oncogènes)
Il existe un certain nombre de façons dont les proto-oncogènes normaux peuvent être activés (modifiés) de manière à devenir des oncogènes. Le processus peut commencer lorsque des cancérogènes (agents cancérigènes) dans l'environnement provoquent une mutation ou une amplification d'un proto-oncogène.
Des études sur les animaux ont montré que les cancérogènes chimiques peuvent provoquer les mutations qui convertissent ras proto-oncogènes en oncogènes. Cette constatation est appropriée, car les mutations KRAS dans le cancer du poumon sont plus fréquentes chez les personnes qui ont fumé que chez les non-fumeurs.
Cela dit, des dommages à l'ADN peuvent survenir par accident pendant la croissance normale des cellules; même si nous vivions dans un monde exempt de cancérogènes, le cancer se produirait.
Les dommages à l'ADN peuvent prendre plusieurs formes:
- Mutations ponctuelles: Des changements dans une seule base (nucléotide), ainsi que des insertions ou des délétions dans l'ADN peuvent entraîner la substitution d'un seul acide aminé dans une protéine qui modifie la fonction.
- Amplifications géniques: Des copies supplémentaires du gène entraînent la production ou l'expression d'une plus grande quantité de produit génique (protéines qui mènent à la croissance cellulaire).
- Translocations / réarrangements: Le mouvement d'une partie de l'ADN d'un endroit à un autre peut se produire de plusieurs manières. Parfois, un proto-oncogène est déplacé vers un autre site sur un chromosome, et en raison de l'emplacement, il y a une expression plus élevée (de plus grandes quantités de protéine sont produites). D'autres fois, un proto-oncogène peut devenir fusionné avec un autre gène qui rend le proto-oncogène (maintenant un oncogène) plus actif.
Des mutations peuvent également se produire dans une région régulatrice ou promotrice à proximité du proto-oncogène.
Oncogènes contre les gènes suppresseurs de tumeurs
Il existe deux types de gènes qui, lorsqu'ils sont mutés ou modifiés, peuvent augmenter le risque de développement d'un cancer: les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs. Une combinaison de changements dans ces deux gènes est fréquemment impliquée dans le développement du cancer.
Même lorsque des dommages à l'ADN tels que des mutations ponctuelles se produisent pour convertir un proto-oncogène en oncogène, bon nombre de ces cellules sont réparées. Un autre type de gène, les gènes suppresseurs de tumeur, code des protéines qui fonctionnent pour réparer l'ADN endommagé ou éliminer les cellules endommagées.
Ces protéines peuvent aider à réduire le risque de cancer même en présence d'un oncogène. Si des mutations dans les gènes suppresseurs de tumeur sont également présentes, la probabilité de développer un cancer est plus grande car les cellules anormales ne sont pas réparées et continuent de survivre au lieu de subir l'apoptose (mort cellulaire programmée).
Il existe plusieurs différences entre les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs:
OncogènesLe plus souvent autosomique dominant, ce qui signifie qu'une seule copie du gène doit être mutée pour augmenter le risque de cancer
Allumée par une mutation (un gain de fonction)
Peut être visualisé comme l'accélérateur, lors de la visualisation d'une cellule comme une voiture
Le plus souvent (mais pas toujours) autosomique récessif, une mutation dans les deux copies doit se produire avant d'augmenter le risque de développer un cancer
Éteint par une mutation
Peut être visualisé comme la pédale de frein, lors de la visualisation de la cellule comme une voiture
Des mutations au cancer
Comme indiqué précédemment, le cancer commence généralement à la suite d'une accumulation de mutations dans une cellule, y compris celles de plusieurs proto-oncogènes et de plusieurs gènes suppresseurs de tumeurs. À un moment donné, on pensait que l'activation des oncogènes entraînant une croissance incontrôlée était tout ce qui était nécessaire pour transformer une cellule normale en une cellule cancéreuse, mais nous savons maintenant que d'autres changements sont également le plus souvent nécessaires (tels que des changements qui prolongent la survie des cellules dérangées).
Ces changements conduisent non seulement à des cellules qui se développent et se divisent de manière incontrôlable, mais qui ne répondent pas non plus aux signaux normaux de mort des cellules, ne respectent pas les limites avec les autres cellules (perdent l'inhibition du contact) et d'autres caractéristiques qui font que les cellules cancéreuses se comportent différemment. que les cellules normales.
Cellules cancéreuses et cellules normales: en quoi diffèrent-elles?Quelques types de cancer, cependant, ne sont associés qu'à des mutations monogéniques, par exemple le rétinoblastome infantile causé par une mutation dans un gène appelé RB1.
Hérédité (lignée germinale) et mutations acquises (somatiques)
Parler de mutations et de cancer peut être déroutant car il y a deux types de mutations à considérer.
- Mutations germinales: Les mutations héréditaires ou germinales sont des mutations génétiques présentes à la naissance et présentes dans toutes les cellules du corps. Des exemples de mutations germinales sont celles des gènes BRCA (gènes suppresseurs de tumeur) et des gènes non BRCA qui augmentent le risque de développer un cancer du sein.
- Mutations somatiques: Les mutations somatiques ou acquises, en revanche, sont celles qui surviennent après la naissance et ne se transmettent pas d'une génération à l'autre (non héréditaires). Ces mutations ne sont pas présentes dans toutes les cellules, mais se produisent plutôt dans un type particulier de cellule au cours du processus de transformation de cette cellule maligne ou cancéreuse. Bon nombre des thérapies ciblées utilisées pour traiter le cancer sont conçues pour traiter les changements dans la croissance cellulaire causés par ces mutations particulières.
Oncoprotéines
Les oncoprotéines sont le produit (les protéines) qui sont codés par les oncogènes et sont produits lorsque le gène est transcrit et traduit (le processus consistant à «écrire le code» sur l'ARN et à fabriquer les protéines).
Il existe de nombreux types d'oncoprotéines en fonction de l'oncogène spécifique présent, mais la plupart travaillent pour stimuler la croissance et la division cellulaires, inhiber la mort cellulaire (apoptose) ou inhiber la différenciation cellulaire (processus par lequel les cellules deviennent uniques). Ces protéines peuvent également jouer un rôle dans la progression et l'agressivité d'une tumeur déjà présente.
L'histoire
Le concept d'oncogènes avait été théorisé pendant plus d'un siècle, mais le premier oncogène n'a été isolé qu'en 1970, lorsqu'un oncogène a été découvert dans un virus cancérigène appelé virus du sarcome de rous (un rétrovirus de poulet). Il était bien connu que certains virus et autres micro-organismes peuvent provoquer des cancers et en fait, 20 à 25% des cancers dans le monde et environ 10% aux États-Unis sont causés par ces organismes invisibles.
Cependant, la majorité des cancers ne surviennent pas en relation avec un organisme infectieux et, en 1976, de nombreux oncogènes cellulaires se sont avérés être des proto-oncogènes mutés; gènes normalement présents chez l'homme.
Depuis, on a beaucoup appris sur le fonctionnement de ces gènes (ou des protéines pour lesquelles ils codent), certaines des avancées intéressantes dans le traitement du cancer étant dérivées du ciblage des oncoprotéines responsables de la croissance du cancer.
Types et exemples
Différents types d'oncogènes ont des effets différents sur la croissance (mécanismes d'action), et pour les comprendre, il est utile d'examiner ce qui est impliqué dans la prolifération cellulaire normale (la croissance et la division normales des cellules).
La plupart des oncogènes régulent la prolifération des cellules, mais certains inhibent la différenciation (le processus des cellules devenant des types uniques de cellules) ou favorisent la survie des cellules (inhibent la mort programmée ou l'apoptose). Des recherches récentes suggèrent également que les protéines produites par certains oncogènes agissent pour supprimer le système immunitaire, réduisant ainsi le risque que des cellules anormales soient reconnues et éliminées par des cellules immunitaires telles que les lymphocytes T.
La croissance et la division d'une cellule
Voici une description très simpliste du processus de croissance et de division cellulaire:
- Un facteur de croissance qui stimule la croissance doit être présent.
- Les facteurs de croissance se lient à un récepteur de facteur de croissance à la surface de la cellule.
- L'activation du récepteur du facteur de croissance (due à la liaison des facteurs de croissance) active les protéines de transduction du signal. Une cascade de signaux suit pour transmettre efficacement le message au noyau de la cellule.
- Lorsque le signal atteint le noyau de la cellule, des facteurs de transcription dans le noyau déclenchent la transcription.
- Les protéines du cycle cellulaire affectent alors la progression de la cellule à travers le cycle cellulaire.
Bien qu'il existe plus de 100 fonctions différentes des oncogènes, ils peuvent être décomposés en plusieurs types majeurs qui transforment une cellule normale en une cellule cancéreuse autosuffisante. Il est important de noter que plusieurs oncogènes produisent des protéines qui fonctionnent dans plus d'un de ces domaines.
Facteurs de croissance
Certaines cellules avec des oncogènes deviennent autosuffisantes en fabriquant (en synthétisant) les facteurs de croissance auxquels elles répondent. L'augmentation des facteurs de croissance à elle seule ne conduit pas au cancer, mais peut provoquer une croissance rapide des cellules, ce qui augmente le risque de mutations.
Un exemple comprend le proto-oncogène SIS, qui, lorsqu'il est muté, entraîne une surproduction de facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF). Une augmentation du PDGF est présente dans de nombreux cancers, en particulier le cancer des os (ostéosarcome) et un type de tumeur cérébrale.
Récepteurs du facteur de croissance
Les oncogènes peuvent activer ou augmenter les récepteurs des facteurs de croissance à la surface des cellules (auxquelles se lient les facteurs de croissance).
Un exemple comprend l'oncogène HER2 qui entraîne une augmentation significative du nombre de protéines HER2 à la surface des cellules cancéreuses du sein. Dans environ 25% des cancers du sein, les récepteurs HER2 se trouvent en nombre 40 fois à 100 fois plus élevé que dans les cellules mammaires normales. Un autre exemple est le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), trouvé dans environ 15% des cancers du poumon non à petites cellules.
Protéines de transduction de signal
D'autres oncogènes affectent les protéines impliquées dans la transmission des signaux du récepteur de la cellule au noyau. Parmi ces oncogènes, la famille des ras est la plus courante (KRAS, HRAS et NRAS) trouvée dans environ 20% des cancers en général. BRAF dans le mélanome est également dans cette catégorie.
Protéines kinases non-récepteurs
Les protéines kinases non réceptrices sont également incluses dans la cascade qui porte le signal de croissance du récepteur vers le noyau.
Un oncogène bien connu impliqué dans la leucémie myéloïde chronique est le gène Bcr-Abl (le chromosome Philadelphie) causé par une translocation de segments du chromosome 9 et du chromosome 22. Lorsque la protéine produite par ce gène, une tyrosine kinase, est produite en continu se traduit par un signal continu pour que la cellule se développe et se divise.
Facteurs de transcription
Les facteurs de transcription sont des protéines qui régulent l'entrée des cellules et leur progression dans le cycle cellulaire.
Un exemple est le gène Myc qui est trop actif dans les cancers tels que certaines leucémies et lymphomes.
Protéines de contrôle du cycle cellulaire
Les protéines de contrôle du cycle cellulaire sont des produits d'oncogènes qui peuvent affecter le cycle cellulaire de différentes manières.
Certains, comme la cycline D1 et la cycline E1, progressent à travers des étapes spécifiques du cycle cellulaire, comme le point de contrôle G1 / S.
Régulateurs de l'apoptose
Les oncogènes peuvent également produire des oncoprotéines qui réduisent l'apoptose (mort cellulaire programmée) et conduisent à une survie prolongée des cellules.
Un exemple est Bcl-2, un oncogène qui produit une protéine associée à la membrane cellulaire qui empêche la mort cellulaire (apoptose).
Oncogènes et traitement du cancer
La recherche sur les oncogènes a joué un rôle important dans certaines des nouvelles options de traitement du cancer, ainsi que dans la compréhension des raisons pour lesquelles certains traitements particuliers peuvent ne pas fonctionner aussi bien pour certaines personnes.
Cancers et dépendance aux oncogènes
Les cellules cancéreuses ont tendance à avoir de nombreuses mutations qui peuvent affecter un certain nombre de processus de croissance de la cellule, mais certains de ces oncogènes (proto-oncogènes mutés ou endommagés) jouent un rôle plus important dans la croissance et la survie des cellules cancéreuses que d'autres. Par exemple, il existe plusieurs oncogènes associés au cancer du sein, mais seuls quelques-uns semblent essentiels à la progression du cancer. La dépendance des cancers à ces oncogènes particuliers est appelée dépendance aux oncogènes.
Les chercheurs ont profité de cette dépendance à des oncogènes particuliers - le proverbial «talon d'Achille» du cancer - pour concevoir des médicaments ciblant les protéines produites par ces gènes. Les exemples comprennent:
- Le médicament Gleevec (imatinib) pour la leucémie myéloïde chronique qui cible le transducteur de signal abl
- Thérapies ciblées HER2 qui ciblent les cellules avec une dépendance à l'oncogène HER-2 / neu dans le cancer du sein
- Thérapies ciblées EGFR pour les cancers avec addiction à l'oncogène EGFR dans le cancer du poumon
- Inhibiteurs BRAF dans les mélanomes avec addiction aux oncogènes BRAF
- Médicaments tels que Vitrakvi (larotrectinib) qui inhibent les protéines produites par les gènes de fusion NTRK et peuvent être efficaces dans un certain nombre de cancers différents contenant l'oncogène
- Autres thérapies ciblées y compris les médicaments qui ciblent Kras dans le cancer du pancréas, la cycline D1 dans le cancer de l'œsophage, la cycline E dans le cancer du foie, la bêta-caténine dans le cancer du côlon, etc.
Oncogènes et immunothérapie
Une compréhension des protéines produites par les oncogènes a également aidé les chercheurs à comprendre pourquoi certaines personnes atteintes de cancer peuvent mieux répondre aux médicaments d'immunothérapie que d'autres, par exemple, pourquoi les personnes atteintes d'un cancer du poumon contenant une mutation EGFR sont moins susceptibles de répondre aux inhibiteurs de point de contrôle.
En 2004, un chercheur a découvert que les cellules cancéreuses présentant des mutations RAS produisaient également une cytokine (interleukine-8) qui agit pour supprimer la réponse immunitaire. Un grand pourcentage de cancers pancréatiques ont des mutations RAS, et on pense que la suppression de la réponse immunitaire par l'oncogène peut aider à expliquer pourquoi les médicaments d'immunothérapie ont été relativement inefficaces dans le traitement de ces cancers.
D'autres oncogènes qui semblent affecter négativement le système immunitaire comprennent l'EGFR, la bêta-caténine, le MYC, le PTEN et le BCR-ABL.
Un mot de Verywell
Une compréhension des proto-oncogènes, des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs aide les chercheurs à comprendre à la fois les processus qui entraînent la formation et la progression du cancer et les méthodes de traitement des cancers basées sur les effets particuliers des produits des oncogènes. Au fur et à mesure que de plus amples informations seront disponibles, il est probable que ces découvertes mèneront non seulement à d'autres thérapies pour traiter le cancer, mais aideront également à démêler les processus par lesquels le cancer commence afin que des mesures préventives puissent également être prises.