Contenu
- Aperçu des études d'association à l'échelle du génome (GWAS)
- Comment les SNP peuvent affecter la biologie
- Comment ils sont faits: méthodes et résultats
- Limites
- Impact potentiel et applications cliniques
- Exemples de succès GWAS en médecine
En identifiant les facteurs de risque génétiques d'une maladie, les connaissances peuvent conduire à une détection précoce ou même à des mesures de prévention. GWAS peut également améliorer le traitement, permettant aux chercheurs de concevoir des traitements basés sur la biologie sous-jacente spécifique d'une condition (médecine de précision) plutôt que de traiter avec l'approche universelle commune à beaucoup de ces conditions.
Comment GWAS peut changer notre compréhension des maladies génétiques
À l'heure actuelle, une grande partie de notre compréhension génétique de la maladie concerne rare conditions associées à des mutations géniques spécifiques, telles que la fibrose kystique.
L'impact potentiel du GWAS est significatif, car ces études peuvent révéler des variations jusque-là inconnues dans un certain nombre de gènes du génome dans son ensemble qui sont associés à un large éventail de maladies chroniques complexes et courantes.
Un exemple rapide de ceci est que GWAS a déjà été utilisé pour identifier trois gènes qui représentent 74% du risque attribuable de dégénérescence maculaire liée à l'âge, une condition qui n'avait pas été auparavant considérée comme une maladie génétique.
Aperçu des études d'association à l'échelle du génome (GWAS)
Avant d'entrer dans les détails des études d'association à l'échelle du génome (GWAS), il est utile de définir ces études d'un point de vue global.
Le GWAS peut être défini comme des tests qui peuvent en fin de compte identifier les (souvent plusieurs) gènes responsables d'un certain nombre de maladies chroniques courantes qui étaient auparavant considérées comme liées uniquement à l'environnement ou à des facteurs de style de vie. Avec des gènes qui augmentent le risque d'une maladie, les médecins pourraient ainsi dépister les personnes à risque (ou proposer des stratégies de prévention) tout en protégeant les personnes non à risque des effets secondaires inévitables et des faux positifs associés au dépistage.
L'apprentissage des associations génétiques avec des maladies courantes peut également aider les chercheurs à découvrir la biologie sous-jacente. Pour la plupart des maladies, les traitements visent principalement à traiter les symptômes et de manière unique. En comprenant la biologie, des traitements peuvent être conçus pour aller à la racine du problème et de manière personnalisée.
Histoire de la génétique et de la maladie
Des études d'association à l'échelle du génome ont été réalisées pour la première fois en 2002, l'achèvement du projet sur le génome humain en 2003 rendant ces études pleinement possibles. Avant le GWAS, la compréhension de la base génétique de la maladie se limitait principalement aux affections «monogéniques» qui avaient des effets très significatifs (tels que la fibrose kystique ou la maladie de Huntington) et d’importants changements génétiques (tels que la présence d’un chromosome 21 supplémentaire avec Syndrome de Down). Trouver les gènes spécifiques qui pourraient être associés à une maladie était un défi de taille, car seuls des gènes spécifiques étaient généralement examinés.
Contrairement aux conditions «à un seul gène», il est probable qu'il existe de nombreux gènes provenant de nombreuses régions différentes associés à la plupart des maladies chroniques complexes.
Comprendre les bases des gènes, de l'ADN et des chromosomesPolymorphismes nucléotidiques simples (SNP) et variation génétique
Les études d'association à l'échelle du génome recherchent des loci spécifiques (polymorphismes d'un seul nucléotide) dans l'ensemble du génome qui peuvent être associés à un trait (comme une maladie). Environ 99% et plus du génome humain est identique chez tous les humains. L'autre partie, moins de 1% du génome humain, contient des variations entre différentes personnes qui peuvent se produire n'importe où dans le génome, à travers notre ADN.
Les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) ne sont qu'un type de variation génétique trouvé dans le génome, mais sont les plus courants.
Les études d'association à l'échelle du génome recherchent ces loci spécifiques ou SNP (prononcés «snips») pour voir si certains sont plus fréquents chez les personnes atteintes d'une maladie particulière.
Les SNP sont une zone d'ADN qui varie en un seul nucléotide ou paire de bases. Les nucléotides sont les bases qui constituent les éléments constitutifs ou «lettres» du code génétique.
Il n'y a que quatre bases, A (adénine), C (cytosine), G (guanine) et T (thymine). Bien qu'il s'agisse d'un «alphabet» de seulement quatre lettres, les variations créées par différentes bases sont presque illimitées et rendent compte des différences de traits entre différentes personnes.
Combien de SNP existe-t-il dans le génome humain?
Il existe environ 300 milliards de nucléotides dans le génome humain, dont environ un sur 1000 est un SNP. Le génome de chaque individu contient entre quatre millions et cinq millions de SNP.
SNP mineurs et majeurs
Les SNP sont classés comme majeurs ou mineurs en fonction de la fréquence d'un SNP dans une population particulière. Par exemple, si 80% des personnes avaient un A (adénine) dans une position et 20% avaient un T (thymine), le SNP avec un A serait considéré comme un SNP majeur ou commun, et le SNP avec un T, un mineur SNP.
Lorsque les SNP se produisent dans un gène, ces régions sont appelées allèles, la plupart ayant deux variations possibles. Le terme «fréquence d'allèle mineur» se réfère simplement à la fréquence de l'allèle le moins commun, ou d'un SNP mineur.
Certaines maladies rares sont caractérisées par un seul SNP rare; La maladie de Huntington, par exemple. Avec les maladies complexes les plus courantes telles que le diabète de type II ou les maladies cardiaques, il peut y avoir de nombreux SNP relativement courants.
Emplacements des SNP
Les SNP se trouvent dans différentes régions fonctionnelles du génome, et cette région, à son tour, joue un rôle dans l'effet qu'ils peuvent avoir. Les SNP peuvent résider dans:
- La séquence codante d'un gène
- Une région non codante
- Entre les gènes (intergénique)
Lorsqu'un SNP est trouvé avec la séquence codante d'un gène, il peut avoir un effet sur la protéine codée par ce gène, en modifiant sa structure de sorte qu'il ait un effet délétère, un effet bénéfique ou aucun effet du tout.
Chaque segment de trois nucléotides (trois SNP) code pour un acide aminé. Cependant, il existe une redondance dans le code génétique, de sorte que même si un nucléotide change, il ne peut en résulter le placement d'un acide aminé différent dans une protéine.
Un changement dans un acide aminé peut changer la structure et la fonction d'une protéine ou non, et si tel est le cas, peut entraîner différents degrés de dysfonctionnement de cette protéine. (Chaque combinaison de trois bases détermine lequel des 21 acides aminés possibles sera inséré dans une région particulière d'une protéine.)
Les SNP qui tombent dans une région non codante ou entre des gènes peuvent encore avoir un effet sur la fonction biologique où ils peuvent jouer un rôle régulateur dans l'expression de gènes voisins (ils peuvent affecter des fonctions telles que la liaison aux facteurs de transcription, etc.).
Types de SNP dans les régions de codage
Dans la région codante d'un gène, il existe également différents types de SNP.
- Synonyme: Un SNP ne changera pas non plus l'acide aminé.
- Non synonyme: Avec les SNP non synonymes, il y aura un changement dans l'acide aminé, mais ceux-ci peuvent être de deux types différents.
Les types de SNP non synonymes incluent:
- Mutations faux-sens: Ces types de mutations entraînent une protéine qui ne fonctionne pas correctement ou ne fonctionne pas du tout.
- Mutations absurdes: Ces mutations entraînent un codon stop prématuré qui se traduit par un raccourcissement de la protéine.
SNP contre mutations
Les termes mutation et SNP (variation) sont parfois utilisés de manière interchangeable, bien que le terme mutation soit plus souvent utilisé pour décrire des variantes génétiques rares; SNP est généralement utilisé pour décrire les variations génétiques courantes.
Cellule germinale vs mutations somatiques
Avec l'ajout récent de thérapies ciblées pour le cancer (médicaments qui ciblent des changements génétiques spécifiques ou des mutations dans les cellules cancéreuses qui entraînent la croissance d'une tumeur), discuter des mutations géniques peut être très déroutant. Les types de mutations trouvées dans les cellules cancéreuses sont le plus souvent des mutations somatiques ou acquises.
Mutations somatiques ou acquises se produisent lors du processus de transformation d'une cellule en cellule cancéreuse et ne sont présentes que dans les cellules dont elles proviennent (par exemple, les cellules pulmonaires cancéreuses). Puisqu'ils sont acquis après la naissance, ils ne sont ni hérités ni transmis d'une génération à l'autre.
Lorsque ces changements ou mutations acquis impliquent le changement dans une seule base, ils sont généralement appelés un seul nucléotide altération au lieu d'un SNP.
Cellule germinale ou mutations héréditaires, en revanche, sont des mutations ou d'autres changements génétiques dans l'ADN qui sont présents dès la naissance (conception) et peuvent être hérités.
Mutations génétiques héréditaires ou acquises: quelles sont les différences?Avec GWAS, l'accent est mis sur les variations génétiques héritées, et donc sur les mutations des cellules germinales qui peuvent être trouvées.
Comment les SNP peuvent affecter la biologie
De nombreux SNP ont peu d'impact directement sur la biologie mais peuvent servir de marqueurs très utiles pour trouver la région du génome qui le fait. Bien que les SNP puissent apparaître dans un gène, ils se trouvent plus fréquemment dans des régions non codantes.
Lorsque certains SNP sont associés à un trait dans des études d'association à l'échelle du génome, les chercheurs utilisent ensuite d'autres tests pour examiner la zone d'ADN à proximité du SNP. Ce faisant, ils peuvent ensuite identifier un gène ou des gènes associés à un trait.
Une association seule ne prouve pas qu'un SNP (ou un gène particulier près d'un SNP) causes un trait; une évaluation plus approfondie est nécessaire. Les scientifiques peuvent examiner la protéine générée par le gène pour évaluer sa fonction (ou son dysfonctionnement). Ce faisant, il est parfois possible de déterminer la biologie sous-jacente qui conduit à cette maladie.
Génotype et phénotype
Lorsque vous parlez de SNP et de traits, il est utile de définir deux autres termes. La science sait depuis très longtemps que les variations génétiques sont liées aux phénotypes.
- Génotypes se réfèrent aux variations génétiques, telles que les variations des SNP.
- Phénotypes se réfèrent à des traits (par exemple, la couleur des yeux ou des cheveux) mais peuvent également inclure des maladies, des caractéristiques comportementales et bien plus encore.
Dans une analogie, avec le GWAS, les chercheurs pourraient rechercher des SNP (variations génétiques) qui sont associés à une prédisposition à être blonde ou brune. Comme pour les résultats d'une étude d'association à l'échelle du génome, l'association (corrélation) entre le génotype (SNP dans ce cas) et un trait (par exemple, la couleur des cheveux) ne signifie pas nécessairement que les découvertes génétiques sont les cause du trait.
SNP et maladies humaines
Il est important de noter qu'avec les maladies courantes, un SNP spécifique n'est généralement pas la cause d'une maladie seule, mais plutôt une combinaison de plusieurs SNP (ou du moins le gène voisin) qui peut contribuer à une maladie à différents degrés ( sévérité) et de différentes manières.
De plus, les variations des SNP sont généralement associées à d'autres facteurs génétiques et facteurs de risque liés à l'environnement / au mode de vie. Certains SNP peuvent également être associés à plus d'une maladie.
Tous les SNP ne sont pas «mauvais» et certains SNP (comme cela a été constaté avec les maladies inflammatoires de l'intestin) peuvent réduire le risque de maladie plutôt que d'augmenter le risque. De telles découvertes peuvent conduire les chercheurs à trouver de meilleurs traitements contre la maladie, en se renseignant sur la protéine codée par le gène et en essayant d'imiter les actions avec un médicament.
Comment ils sont faits: méthodes et résultats
Les études d'association à l'échelle du génome peuvent avoir des conceptions différentes selon la question à laquelle il faut répondre. Lorsqu'ils examinent les conditions médicales courantes (telles que le diabète de type 2), les chercheurs rassemblent un groupe de personnes atteintes de la maladie et un autre groupe qui ne souffre pas de la maladie (le phénotype). Des GWAS sont ensuite effectués pour voir s'il existe des associations entre le génotype (sous forme de SNP) et le phénotype (la maladie).
Échantillonnage
La première étape de la réalisation de ces études consiste à obtenir des échantillons d'ADN des participants. Cela peut être fait par un échantillon de sang ou un prélèvement sur les joues. L'échantillon est purifié pour isoler l'ADN des cellules et autres composants du sang. L'ADN isolé est ensuite placé sur une puce qui peut être scannée dans une machine automatisée.
Balayage et analyse statistique des variations
L'ensemble du génome des échantillons d'ADN est ensuite scanné pour rechercher des variations génétiques (SNP) associées à une maladie ou à un autre trait, ou si des SNP spécifiques (variations) sont davantage observés dans le groupe de la maladie. Si des variations sont détectées, une analyse statistique est alors effectuée pour estimer si les variations entre les deux groupes sont statistiquement significatives.
En d'autres termes, les résultats sont analysés pour déterminer la probabilité que la maladie ou le trait soit effectivement lié à la variation génétique. Ces résultats sont ensuite affichés dans un graphique de Manhattan.
Analyse plus approfondie et confirmation de suivi
Lors de l'évaluation des résultats, les chercheurs utilisent des bases de données de génotype et phénotype (catalogue GWAS) pour comparer les séquences de référence connues avec celles trouvées. Le projet international HapMap (2005) a fourni les bases qui, avec l'achèvement du projet sur le génome humain, ont rendu ces études possibles.
Si des variations sont détectées, on dit qu'elles sont associées à une maladie mais pas nécessairement à la cause d'une maladie, et d'autres tests sont menés pour examiner de plus près la zone du génome dans la région où les SNP ont été trouvés.
Cela implique souvent le séquençage d'une région spécifique (en regardant la séquence des paires de bases dans l'ADN), la zone particulière ou le séquençage de l'exon entier.
Comparaison avec d'autres tests génétiques
La plupart des maladies génétiques rares sont causées par une mutation génétique, mais il existe un certain nombre de variations (mutations) dans le même gène qui peuvent survenir.
Par exemple, quelques milliers de variations au sein du gène BRCA relèvent du terme de mutation BRCA. L'analyse des liens peut être utilisée pour rechercher ces variations. Cependant, ce n'est pas très utile pour examiner les maladies courantes et complexes.
Limites
Comme pour la plupart des tests médicaux, les études d'association à l'échelle du génome présentent des limites. Certains d'entre eux incluent:
- Limitations génétiques: Tous les risques de maladies (génétiques ou environnementaux) ne sont pas causés par des variantes courantes. Par exemple, certaines conditions sont causées par des variantes très rares, et d'autres sont causées par des changements plus importants dans le génome.
- Faux négatifs: GWAS peut ne pas détecter toutes les variantes impliquées dans une condition médicale particulière, et donc donner des informations moins complètes sur les associations.
- Faux positifs: Certes, des associations peuvent être détectées entre les loci et la maladie qui sont dues au hasard plutôt qu'à un lien entre les deux. L'une des plus grandes préoccupations pour certaines personnes est qu'une association trouvée par GWAS peut ne pas avoir de réelle pertinence pour la maladie.
- les erreurs: Il y a toujours un potentiel d'erreur dans les études d'association à l'échelle du génome, avec de multiples endroits où cela pourrait se produire, à commencer par un mauvais échantillonnage, à des erreurs d'isolement de l'ADN et de son application à une puce, aux erreurs de machine qui pourraient survenir avec l'automatisation. Une fois que les données sont disponibles, des erreurs d'interprétation peuvent également survenir. Un contrôle qualité minutieux à chaque étape du processus est indispensable.
Ces études sont également affectées par la taille de l'échantillon, une taille d'échantillon plus petite étant moins susceptible de fournir des informations importantes.
Impact potentiel et applications cliniques
Les études d'association à l'échelle du génome peuvent avoir un impact sur la maladie de plusieurs façons, de la détermination du risque à la prévention, en passant par la conception de traitements personnalisés et bien plus encore. Cependant, le plus grand potentiel de ces études est peut-être leur rôle en aidant les scientifiques à comprendre la biologie sous-jacente des conditions médicales courantes et complexes.
À l'heure actuelle, bon nombre, sinon la plupart des traitements que nous avons pour la maladie sont conçus pour aider symptômes de la maladie.
Des études d'association à l'échelle du génome (ainsi que des études de suivi telles que l'analyse de variantes rares et le séquençage du génome entier) permettent aux chercheurs d'étudier les mécanismes biologiques qui causent ces maladies en premier lieu, ouvrant la voie au développement de traitements qui s'attaquent à la cause. plutôt que de simplement traiter les symptômes.
De tels traitements sont en théorie plus susceptibles d'être efficaces tout en provoquant moins d'effets secondaires.
Susceptibilité et donc détection précoce de la maladie
À l'heure actuelle, bon nombre des tests utilisés pour dépister les conditions médicales sont basés sur le risque moyen des individus. Avec certaines conditions, ce n'est pas rentable et pourrait en fait causer plus de mal que de bien à tout le monde.
En apprenant si une personne est plus ou moins sensible à une affection, le dépistage pourrait être adapté à cette personne, si le dépistage peut être recommandé plus souvent, à un âge plus précoce, avec un test différent, ou peut-être pas du tout besoin d'être dépisté. .
Sensibilité aux facteurs de risque
Toutes les personnes ne sont pas également affectées par les toxines présentes dans l'environnement. Par exemple, on pense que les femmes peuvent être plus sensibles aux cancérogènes du tabac. La détermination de la sensibilité d'une personne aux expositions pourrait non seulement aider les scientifiques à examiner les mécanismes de prévention, mais aussi guider le public par d'autres moyens.
Un exemple possible est celui du café. De nombreuses études ont été menées sur le café et le risque de divers cancers et autres maladies, avec des résultats contradictoires. Il se peut que la réponse dépende de la personne en particulier, et que boire du café peut avoir des effets positifs pour une personne et être nocif pour les autres en raison des variations de leur génome.
Pharmacogénomique
Le domaine de la pharmacogénomique utilise déjà les résultats pour aider à prédire la réponse d'un individu à un médicament particulier. Les variations de la constitution génétique d'une personne peuvent affecter l'efficacité d'un médicament, sa métabolisation dans l'organisme et les effets secondaires qui peuvent survenir. Les tests peuvent désormais aider certaines personnes à prédire quels antidépresseurs peuvent être plus efficaces.
Coumadin (warfarine) est un anticoagulant qui peut être difficile à doser de manière appropriée. Si la dose est trop faible, elle peut être inefficace pour prévenir les caillots sanguins, pouvant conduire à des emboles pulmonaires, des crises cardiaques ou des accidents vasculaires cérébraux ischémiques. De l'autre côté du spectre, lorsque la dose est trop élevée (trop d'anticoagulant), le résultat peut être tout aussi catastrophique, avec des personnes qui saignent, par exemple, dans leur cerveau (AVC hémorragique).
Les chercheurs ont pu utiliser GWAS pour démontrer les variations de plusieurs gènes qui ont une influence très significative sur le dosage de Coumadin. Cette découverte a conduit au développement de tests génétiques qui peuvent être utilisés en clinique pour aider les médecins à prescrire la dose appropriée du médicament.
Diagnostic et traitement des maladies virales
Certaines personnes sont plus sensibles à certaines infections virales que d'autres, et on sait que les gens réagissent différemment aux traitements. La combinaison du GWAS et du séquençage de nouvelle génération peut aider à apporter des réponses à ces deux problèmes.
Par exemple, la variation génétique peut augmenter la sensibilité à l'infection par le VPH et au cancer du col de l'utérus. Savoir qui est le plus vulnérable pourrait aider les médecins à recommander à la fois la prévention et le dépistage. Un autre exemple dans lequel le GWAS pourrait être très utile est le traitement de l'hépatite C, car les gens peuvent réagir très différemment aux traitements actuellement disponibles.
Estimation du pronostic
Même avec un traitement, certaines personnes qui semblent avoir un diagnostic très similaire peuvent avoir des issues très différentes d'une maladie. GWAS peut aider à identifier qui répondra bien et qui ne le fera pas. Une personne avec un mauvais pronostic peut avoir besoin d'être traitée de manière plus agressive, alors qu'une personne avec un très bon pronostic peut avoir besoin de moins de traitement; le savoir à l'avance pourrait éviter les effets secondaires de cette personne.
Ce que les tests génomiques peuvent vous dire sur les risques pour la santéExemples de succès GWAS en médecine
En 2018, plus de 10000 locus de maladies courantes (ou d'autres traits) avaient été identifiés, et ce nombre continue d'augmenter rapidement. Il existe plusieurs exemples de la façon dont ces études peuvent changer le visage de la médecine.
Certaines de ces découvertes modifient déjà notre compréhension des maladies courantes.
Dégénérescence maculaire
L'une des premières découvertes révélatrices d'études d'association à l'échelle du génome concernait la dégénérescence maculaire liée à l'âge, principale cause de cécité aux États-Unis. Avant le GWAS, la dégénérescence maculaire était considérée en grande partie comme une maladie environnementale / de style de vie avec peu de base génétique.
GWAS a déterminé que trois gènes représentaient 74% du risque attribuable à la maladie. Non seulement cela était surprenant dans un état qui n'avait pas été auparavant considéré comme une maladie génétique, mais ces études ont aidé à démontrer la base biologique de la maladie en examinant une variation du gène de la protéine du complément H. Ce gène code pour une protéine. qui régule l'inflammation.
Sachant cela, les scientifiques peuvent, espérons-le, concevoir des traitements qui visent la cause plutôt que les symptômes.
Maladie inflammatoire de l'intestin
GWAS a identifié un grand nombre de locus associés au développement de maladies inflammatoires de l'intestin (colite ulcéreuse et maladie de Crohn), mais a également trouvé une mutation qui semble protéger contre le développement de la colite ulcéreuse. En étudiant la protéine produite par ce gène, les scientifiques peuvent, espérons-le, concevoir un médicament qui pourrait également contrôler ou prévenir la maladie.
De nombreuses autres conditions médicales
Il existe de nombreuses conditions médicales plus courantes dans lesquelles GWAS a fait des découvertes importantes. Quelques-uns d'entre eux incluent:
- La maladie d'Alzheimer
- Ostéoporose
- Insuffisance ovarienne prématurée (ménopause précoce)
- Diabète de type 2
- Psoriasis
- la maladie de Parkinson
- Certains types de maladies cardiaques
- Obésité
- Schizophrénie
Un mot de Verywell
Les études d'association à l'échelle du génome ont déjà amélioré notre compréhension de nombreuses maladies courantes. Suivre les indices de ces études qui pointent vers les mécanismes biologiques sous-jacents de la maladie a le potentiel de transformer non seulement le traitement mais peut-être la prévention de ces conditions à l'avenir.