Contenu
- Mutations PIK3
- Rôle des mutations PIK3CA dans le cancer du sein
- Piqray (Alpelisib) pour MBC avec mutations PIK3CA
La mutation semble être importante dans le développement du cancer, la progression et la résistance à certains traitements, y compris les thérapies ciblées HER2 et la chimiothérapie chez les personnes atteintes d'un cancer du sein HER2 positif. Bien que la mutation ait été considérée comme associée à un pronostic plus faible dans le passé, elle peut indiquer un meilleur pronostic dans les cancers du sein à récepteurs hormonaux positifs, au moins dans les dix premières années suivant le diagnostic.
En 2019, le médicament Piqray (alpelisib) a été approuvé pour les femmes ménopausées et les hommes atteints d'un cancer du sein métastatique à récepteurs hormonaux positifs et dont le test est positif pour une mutation PIK3CA. Lorsqu'elle est utilisée dans ce contexte, la combinaison de Piqray et Faslodex (fulvestrant) a presque doublé la survie sans progression chez les personnes qui avaient progressé sous traitement hormonal.
Mutations PIK3
Comprendre les changements génétiques (altérations génomiques) dans les cellules cancéreuses aide non seulement les chercheurs à mieux comprendre comment les cancers peuvent se développer et se propager, mais peut également fournir des cibles pour les médicaments qui peuvent contrôler la croissance des tumeurs.
Les cellules cancéreuses surviennent lorsqu'une série de mutations ou d'autres changements génétiques dans une cellule normale conduisent à une cellule qui se développe sans contrôle. Toutes les mutations ne sont pas importantes dans le cancer.
Les mutations PIK3 sont considérées "mutations du pilote, "en ce que les protéines produites par le changement génétique conduire la croissance de la cellule.
Les modifications génétiques des cellules cancéreuses peuvent également aider une cellule à échapper à la mort (apoptose), à modifier son métabolisme et à améliorer sa capacité à se libérer et à se déplacer vers d'autres parties du corps (métastases).
Pour ceux qui connaissent certaines des voies de signalisation impliquées dans la croissance du cancer, PIK3CA est dans la voie P13K / AKT / mTOR, une voie impliquée dans un certain nombre de processus différents de la croissance cellulaire.
Cellules cancéreuses vs cellules normales
Conditions et cancers associés aux mutations PIK3CA
Avec des tests génétiques maintenant disponibles pour rechercher un prédisposition au cancer, en parlant de mutations génétiques qui conduisent croissance du cancer peut être très déroutant. Ceci est plus facile à comprendre en divisant ces mutations en deux catégories:
- Mutations germinales (héritées): Les mutations germinales sont des changements génétiques présents dès la conception (héréditaires) et se retrouvent dans toutes les cellules du corps. Ces mutations peuvent augmenter le risque de cancer mais ne sont généralement pas ciblées dans le traitement du cancer. Les mutations BRCA sont un exemple de mutations germinales. La plupart des mutations germinales (telles que celles des gènes BRCA) se produisent dans les gènes suppresseurs de tumeurs, des gènes qui codent pour des protéines qui fonctionnent pour réparer l'ADN endommagé (par exemple, à partir de toxines environnementales) ou pour éliminer les cellules qui ne peuvent pas être réparées afin qu'elles puissent ' t se développer en cellules cancéreuses.
- Mutations somatiques (acquises): Les mutations telles que les mutations PIK3CA sont considérées comme des mutations somatiques et sont acquises au cours du processus de transformation d'une cellule en cellule cancéreuse. Ils ne se trouvent que dans le tissu ou l'organe affecté par le cancer et non dans d'autres cellules du corps. Ils ne sont pas considérés comme héréditaires et ne peuvent être transmis d'une mère ou d'un père à un enfant. Lorsque des médicaments (thérapies ciblées) ciblant ces mutations sont disponibles, les mutations sont appelées mutations "ciblables" (traitables) ou altérations génétiques.
En plus de jouer un rôle dans de nombreux cancers du sein, des mutations PIK3CA ont été notées dans une douzaine d'autres cancers, en particulier le cancer de l'utérus, le cancer de la vessie, le cancer du côlon et les cancers de la tête et du cou.
Lorsque des mutations somatiques PIK3CA surviennent au début du développement (développement embryonnaire), elles peuvent conduire à un certain nombre de troubles rares caractérisés par une prolifération tissulaire. Le moment de la mutation influence le type de trouble de prolifération; troubles qui peuvent être légers ou graves et vont d'un doigt élargi, à une jambe élargie, à une hypertrophie massive des gros vaisseaux sanguins.
De manière surprenante, l'incidence du cancer chez les personnes atteintes de ces troubles de prolifération n'est pas augmentée. Des mutations de PIK3CA ont également été notées dans certaines affections cutanées bénignes telles que les kératoses séborrhéiques.
Mutations génétiques héréditaires (lignée germinale) vs acquises (somatiques)L'histoire
L'enzyme codée par le gène PIK3CA, la phosphoinositide 3-kinase (P13K) a été découverte pour la première fois comme transducteur de signal dans la croissance cellulaire en 1988, et trouvée pour la première fois dans les cancers solides en 2004. Depuis lors, l'hyperactivation de la signalisation P13K / AKT a été noté comme étant une altération génétique «moteur» courante dans un certain nombre de cancers.
Bien qu'un certain nombre de médicaments différents ciblant la P13K pour le traitement du cancer du sein métastatique aient été étudiés, ce n'est que récemment qu'un médicament ciblant une sous-unité spécifique de cette enzyme (la sous-unité alpha) s'est avéré efficace chez certaines personnes atteintes de métastases. cancer du sein mais avec une toxicité raisonnable.
Le médicament Piqray (alpelisib) a été approuvé en mai 2019 pour les femmes et les hommes ménopausés atteints d'un cancer du sein métastatique qui a progressé sous thérapie endocrinienne.
Rôle des mutations PIK3CA dans le cancer du sein
En discutant des mutations PIK3CA dans le cancer du sein, il est important de noter que cette mutation peut coexister avec d'autres altérations génétiques (telles que HER2).
On pense que les mutations PIK3CA jouent un rôle dans le cancer du sein:
- Développement du cancer du sein: Les mutations PIK3CA semblent jouer un rôle important dans l'oncogenèse, ou le processus de développement du cancer en premier lieu. Ceci est étayé par le fait qu'il semble y avoir une fréquence élevée de mutations PIK3CA dans le cancer du sein de stade 0 ou CCIS (carcinome canalaire in situ).
- Eviter la mort cellulaireOn pense que les mutations PIK3CA sont associées à la capacité des cellules cancéreuses du sein à échapper à la mort cellulaire programmée (apoptose).
- Capacité à se propager: Les mutations PIK3CA (les protéines produites) peuvent améliorer la capacité des cellules cancéreuses à se libérer et à migrer vers d'autres régions (métastases).
- Résistance au traitement: Les mutations PIK3CA peuvent être associées à la résistance aux traitements hormonaux du cancer du sein (résistance endocrinienne), à la résistance aux thérapies ciblées (en particulier aux thérapies ciblées HER2) et à la résistance à certains médicaments chimiothérapeutiques.
Prévalence et hotspots
La prévalence des mutations PIK3CA dans le cancer du sein en général a été estimée dans quelques études. Dans une étude de 2018, la mutation a été détectée dans 34,1% à 41,1% des biopsies tissulaires et 27,5 à 43,3% des biopsies liquides.La probabilité qu'une tumeur du sein individuelle porte une mutation PIK3CA, cependant, varie en fonction du statut du récepteur de le cancer.
Environ 80% des mutations se produisent dans trois «points chauds» sur le gène: H1047R, E545K et E542K.
Caractéristiques du cancer du sein à un stade précoce
Il existe certaines caractéristiques associées aux mutations PIK3CA dans le cancer du sein à un stade précoce, selon une revue de 2018 publiée dans leJournal of Clinical Oncology.
- Statut du récepteur: Les mutations PIK3CA sont observées plus souvent dans les tumeurs positives pour les récepteurs aux œstrogènes (ER +) et moins fréquemment dans les tumeurs HER2 positives (HER +). Dans cette étude, des mutations PIK3CA ont été trouvées dans 37% des tumeurs ER + / HER2-, 22% des tumeurs HER2 + et 18% des tumeurs ER- / HER2-.
- Âge au diagnostic: L'âge des personnes atteintes de tumeurs porteuses d'une mutation PIK3CA est légèrement plus élevé (61 ans contre 58,4 ans).
- Grade de la tumeur: Les tumeurs du sein portant une mutation PIK3CA ont tendance à être moins agressives (ont un grade de tumeur inférieur) que celles sans mutation.
- Taille de la tumeur: Les tumeurs qui ont des mutations PIK3CA ont tendance à être diagnostiquées à une taille plus petite que celles sans mutation.
- Pronostic: Alors que les personnes atteintes d'un cancer du sein portant des mutations PIK3CA se sont avérées avoir de meilleurs taux de survie sans maladie dans les premières années de suivi, en particulier pendant les cinq premières années après le diagnostic, ce n'était pas vrai pour le taux de survie global. En d'autres termes, les mutations PIK3CA semblent être associées à un meilleur pronostic tôt après le diagnostic (en particulier dans le domaine kinase H1047R) mais ne semblent pas, du moins avec les données actuellement disponibles, avoir un effet significatif sur le pronostic à long terme avec un cancer du sein. Cela peut être lié au moment de la récidive et peut changer maintenant que des médicaments sont disponibles pour traiter les personnes atteintes d'un cancer du sein métastatique positif pour une mutation PIK3CA.
- Moment de la récidive (précoce ou tardif): Les mutations PIK3CA sont plus fréquentes chez les personnes atteintes d'un cancer du sein aux récepteurs aux œstrogènes positifs, et on sait maintenant que la récidive tardive du cancer du sein (parfois même quelques décennies plus tard) est plus fréquente dans cette situation. Des preuves récentes suggèrent que les cancers du sein hormono-positifs sont en fait plus susceptibles de récidiver (réapparaître) cinq à dix ans après le diagnostic que dans les cinq premières années.Chez les personnes qui ont des tumeurs du sein hébergeant des mutations PIK3CA, la survie sans récidive est meilleure que chez celles sans mutation dans la période allant du diagnostic jusqu'à cinq ans après le diagnostic, et légèrement meilleure dans la période de cinq ans à dix ans après le diagnostic, mais le pronostic après dix ans n'est pas affecté.
Effet des mutations PIK3CA sur les traitements du cancer du sein
Les mutations de PIK3CA ont été associées à une réponse à la fois meilleure et moins bonne aux traitements du cancer du sein en fonction de l'état des récepteurs et du type de traitement utilisé.
Cancers du sein positifs HER2
Une étude de 2014 a révélé que les cancers du sein HER2 positifs avec une mutation PIK3CA (21,4% des cancers de l'étude) étaient moins susceptibles d'obtenir une réponse pathologique complète lorsqu'ils étaient traités avec une combinaison de chimiothérapie néoadjuvante (chimiothérapie administrée avant la chirurgie) et de thérapies ciblées HER2 La chimiothérapie était une combinaison d'un taxane tel que Taxol (paclitaxel) et d'une anthracycline telle que l'Adriamycine (doxorubicine).
Cela était vrai même chez les personnes traitées avec deux médicaments thérapeutiques ciblés HER2, à la fois Herceptin (trastuzumab) et Tykerb (lapatinib). Cela dit, la survie sans maladie et la survie globale étaient similaires chez les personnes avec et sans mutation.
Plusieurs études ultérieures ont trouvé des résultats similaires, en particulier chez les personnes qui avaient à la fois des tumeurs HER2 positives et des récepteurs aux œstrogènes positifs.
Cancer du sein métastatique à récepteurs œstrogènes positifs
Une étude de 2019 a révélé que les personnes atteintes d'un cancer du sein métastatique ER + qui avaient des tumeurs avec une mutation PIK3CA dans le domaine H1047R étaient plus sensibles (réagissaient mieux) au médicament Afinitor (évérolimus). Afinitor est un médicament classé comme un inhibiteur de mTOR .
Un traitement ciblant spécifiquement la mutation est désormais disponible.
Essai
Le test d'une mutation PIK3CA peut être effectué sur un échantillon de tissu (à partir d'une biopsie) ou un échantillon de sang (biopsie liquide). Une biopsie liquide est moins invasive, mais si le test est négatif, une biopsie tissulaire est alors recommandée pour rechercher la mutation.
Parallèlement à l'approbation de Piqray pour les personnes atteintes d'un cancer du sein métastatique (MBC) avec des mutations PIK3CA, un test de diagnostic compagnon Therascreen a été approuvé. En plus de déterminer qui peut répondre à Piqray, les tests peuvent aider à prédire le pronostic du cancer du sein à un stade précoce et à prédire la réponse à d'autres traitements.
Piqray (Alpelisib) pour MBC avec mutations PIK3CA
Jusqu'à récemment, des médicaments avaient été évalués pour le traitement du cancer du sein métastatique ciblant la P13K. Malheureusement, la toxicité de ces thérapies (qui ciblaient toutes les sous-unités de l'enzyme) limitait le bénéfice.
Le médicament Piqray (alpelisib) a été le premier inhibiteur de la P13K approuvé pour le cancer du sein en 2019. Contrairement aux médicaments précédents, Piqray cible uniquement la sous-unité α (un inhibiteur spécifique de la sous-unité P13Kα), la seule sous-unité généralement activée.
Dans un essai clinique de phase 3 de 2019 (SOLAR-1) publié dans le New England Journal of Medicine, la combinaison de Piqray et Faslodex (fulvestrant) a presque doublé le taux de survie sans progression des personnes atteintes d'un cancer du sein métastatique positif pour les mutations PIK3CA de 5,7 mois à 11,0 mois.
Piqray est maintenant approuvé pour les femmes ménopausées et les hommes atteints d'un cancer du sein métastatique aux récepteurs œstrogéniques positifs qui ont progressé sous un traitement endocrinien (hormonal) tel que le tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase. Les effets secondaires les plus courants comprennent une glycémie élevée (hyperglycémie), des éruptions cutanées et de la diarrhée.
Un mot de Verywell
La détermination des mutations présentes dans une tumeur du sein qui stimulent la croissance peut aider à prédire le comportement de ces cancers, la réponse potentielle aux traitements et si les personnes sont admissibles à un médicament qui s'est avéré améliorer la survie sans progression dans le cancer du sein métastatique. Alors que de nombreux progrès ont été réalisés dans le traitement du cancer du sein à un stade précoce, le cancer du sein métastatique reste difficile à traiter, avec un taux de survie médian de seulement trois ans. Voir des progrès dans le traitement des cancers à un stade avancé comme celui-ci est encourageant et nécessaire si les taux de survie doivent être améliorés.