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Au cours des dernières décennies, les scientifiques ont fait des progrès significatifs dans la compréhension de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). La génétique est maintenant connue pour jouer un rôle majeur dans le risque et l'apparition de la DMLA, avec environ 50% des cas supposés être hérités et transmis par des lignées familiales.2:32
Facteurs de risque courants de dégénérescence maculaire
Aujourd'hui, un certain nombre de gènes spécifiques sont connus pour être associés à la DMLA. Ces découvertes aident non seulement les scientifiques à mieux comprendre le mécanisme de la maladie, mais ouvrent la porte au développement de médicaments de précision qui pourraient un jour aider à prévenir ou à traiter la DMLA.
Comment la dégénérescence maculaire est traitéeCaractéristiques de la DMLA
La dégénérescence maculaire liée à l'âge est la cause la plus courante de cécité dans le monde développé, touchant environ 5% de la population mondiale, dont environ 11 millions d'Américains. Il se développe généralement après 60 ans.
La DMLA se manifeste par des changements progressifs de la pigmentation de la rétine et le développement de dépôts graisseux (drusen) dans la rétine centrale, appelés macula. Une perte de vision centrale peut survenir à la suite de la détérioration progressive de la rétine (atrophie géographique) et / ou du saignement ou de l'excrétion de liquide de la couche vasculaire profonde de la rétine, appelée choroïde.
Il existe de nombreux facteurs de risque de DMLA, dont beaucoup sont liés à l'environnement ou à la santé. Ceux-ci incluent:
- Âge plus avancé
- Fumeur
- Hypertension artérielle
- Taux de cholestérol élevé
- Obésité
- Maladie cardiovasculaire
- Presbytie
- Exposition excessive au soleil
- Antécédents de consommation excessive d'alcool
- Être une femme
D'autres facteurs de risque de DMLA sont clairement liés à la génétique d'une personne. Ceux-ci incluent la couleur des yeux clairs - quelque chose que vous héritez de vos parents - et des antécédents familiaux de la maladie.
Causes et facteurs de risque de la dégénérescence maculaireModèles génétiques
Les scientifiques savent depuis de nombreuses années que la génétique a joué un rôle dans le développement de la DMLA. Des recherches menées auprès de familles ont montré que le fait d'avoir un parent au premier degré atteint de DMLA, comme un parent ou un frère ou une sœur, double votre risque de maladie par rapport aux familles sans antécédent de DMLA (23,7% contre 11,6% respectivement).
Chez les jumeaux, le risque de DMLA chez les deux frères et sœurs varie entre 46% et 71%, selon une étude historique de la Harvard School of Public Health. Sans surprise, les jumeaux monozygotes (identiques) étaient plus susceptibles d'avoir tous les deux la DMLA en raison de leur génétique commune que les jumeaux dizygotes (fraternels).
Des modèles sont également observés chez des personnes de races différentes. Alors que la DMLA a longtemps été considérée comme une maladie qui affecte davantage les Blancs que les Noirs, des recherches récentes suggèrent que l'association n'est pas aussi simple avec d'autres groupes raciaux ou ethniques.
Selon une analyse de 2011 publiée dans le Journal américain d'ophtalmologie, Les Latinos sont plus à risque de DMLA non exsudative (DMLA sèche) que les Blancs, mais moins à risque de DMLA exsudative (DMLA humide), un stade plus avancé de la maladie associé à une perte de vision centrale profonde et à la cécité.
Le même schéma est apparu avec les Américains d'origine asiatique, qui sont plus susceptibles de contracter la DMLA que les Blancs, mais moins susceptibles de progresser vers une maladie grave.
Comment l'ascendance joue-t-elle un rôle dans cette dynamique, ce qui est encore inconnu, mais les scientifiques ont commencé à faire des progrès pour comprendre comment certains gènes spécifiques y contribuent.
Qu'est-ce que la télangiectasie maculaire?Variantes géniques liées à AMD
L'avènement des études d'association à l'échelle du génome dans les années 1990 a permis aux scientifiques d'identifier des variantes génétiques communes et rares associées à des traits spécifiques et des maladies génétiques. Fait intéressant, la DMLA a été l'une des premières maladies dans lesquelles une variante causale spécifique a été trouvée grâce à la recherche génomique.
Gène CFH
Les scientifiques enquêtant sur les causes génétiques de la DMLA ont fait leur première découverte majeure en 2005 avec l'identification d'une variante spécifique du soi-disant CFH gène. La variante, appelée la Allèle de risque Y402H, il a été démontré que le risque de DMLA augmentait de près de cinq fois si l'un des parents fournissait le gène. Si les deux parents fournissent le gène, la probabilité de DMLA augmente de plus de sept fois.
le CFH est situé sur le chromosome 1, le plus grand chromosome humain, et fournit au corps des instructions sur la façon de fabriquer une protéine connue sous le nom de facteur H du complément (CFH). Cette protéine régule une partie du système immunitaire, appelée système du complément, qui aide les cellules immunitaires à détruire les envahisseurs étrangers (tels que les bactéries et les virus), à déclencher l'inflammation et à éliminer les débris du corps.
Les scientifiques ne savent toujours pas comment l'allèle de risque Y402H provoque des lésions rétiniennes, mais il est théorisé qu'une perturbation locale du système du complément a des effets néfastes sur les yeux.
Bien que l'ICC soit principalement produite par le foie, la rétine produit également une certaine CHF. Lorsqu'elle est produite à des niveaux normaux, l'ICC aide les cellules rétiniennes à se régénérer et à rester en bonne santé en raison de l'élimination continue des cellules mortes (un processus connu sous le nom d'efférocytose). Lorsque les niveaux de CHF sont faibles, ce processus est altéré et peut aider à expliquer pourquoi les dépôts graisseux peuvent s'accumuler dans la macula des personnes atteintes de DMLA.
L'allèle de risque Y402H est également lié à une maladie rare appelée glomérulonéphrite à C3 dans laquelle l'incapacité de l'ICC à éliminer les débris des filtres rénaux peut entraîner une insuffisance et des lésions rénales graves. Les drusens sont également des caractéristiques communes de la glomérulonéphrite C3.
Comment les tests génomiques prédisent les risques pour la santéAutres variantes possibles
Même si l'allèle de risque Y402H est le facteur de risque génétique le plus important pour la DMLA, avoir la variante ne signifie pas nécessairement que vous contracterez la DMLA. De nombreux scientifiques, en fait, pensent que plusieurs allèles à risque peuvent être nécessaires pour que la DMLA se produise (ce que l'on appelle un effet génétique additif).
Si tel est le cas, cela peut expliquer pourquoi certaines personnes ne contractent que la DMLA sèche tandis que d'autres progressent vers la DMLA humide. La combinaison d'allèles de risque et d'autres facteurs de risque (comme le tabagisme et l'hypertension artérielle) peut finalement déterminer si vous souffrez de DMLA et dans quelle mesure.
D'autres gènes liés à la DMLA incluent le ARMS2 et HTRA1 les gènes. tous deux situés sur le chromosome 10. D'autres variantes rares impliquent le VEGF et KCTD La manière dont ces variantes contribuent au développement de la DMLA est encore inconnue.
Utilisation d'Eylea pour traiter la dégénérescence maculaire humideLa voie à suivre
Au fur et à mesure que la liste des variantes génétiques associées à la DMLA s'allonge, il en sera de même pour le développement de modèles de risque prédictifs permettant de développer des tests génétiques pour la DMLA. Bien qu'il existe des tests génétiques pour CHF, ARMS2, et HTRA1, leur capacité à prédire avec précision qui recevra ou non la DMLA est au mieux limitée. De plus, l'identification de ces variantes ne modifie guère, voire rien du tout, la façon dont AMD est traitée.
Si les scientifiques sont un jour capables de découvrir comment les variantes génétiques provoquent réellement la DMLA, ils pourront peut-être développer des médicaments de précision capables de prévenir ou de traiter la maladie. Nous l'avons vu dans le passé quand BRCA les tests utilisés pour prédire la prédisposition génétique d'une femme au cancer du sein ont conduit au développement de médicaments de précision comme Lynparza (olaparib) qui ciblent directement BRCA mutations chez les femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique.
Il est tout à fait concevable que des thérapies similaires puissent un jour être développées, capables de corriger les anomalies du système du complément causées par des mutations géniques erronées.
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