Contenu
- Comment le VIH entrave le développement de vaccins
- Obstacles à surmonter
- Stimuler des anticorps largement neutralisants
- Restauration de l'intégrité immunitaire
- Coup de pied et tuer le VIH latent
À certains égards, c'est une évaluation juste, étant donné que nous n'avons pas encore vu de candidat vaccin viable. D'un autre côté, les scientifiques ont, en fait, fait d'énormes progrès ces dernières années, acquérant une meilleure compréhension de la dynamique complexe de l'infection à VIH et de la réponse du corps à cette infection. Ces avancées sont si émouvantes que certains pensent désormais qu'un vaccin pourrait être possible dans les 15 prochaines années (parmi eux, la lauréate du prix Nobel et co-découvreur du VIH, Françoise Barré-Sinoussi).
Reste à savoir si un tel vaccin sera abordable, sûr et facile à administrer et à distribuer à une population mondiale. Mais ce que nous savons avec certitude, c'est qu'un certain nombre d'obstacles clés devront être résolus si un tel candidat dépassera un jour le stade de la validation de principe.
Comment le VIH entrave le développement de vaccins
Du point de vue le plus fondamental, les efforts de développement d'un vaccin contre le VIH ont été entravés par la diversité génétique du virus lui-même. Le cycle de réplication du VIH est non seulement rapide (un peu plus de 24 heures) mais il est sujet à de fréquentes erreurs, produisant des copies mutées de lui-même qui se recombinent en nouvelles souches au fur et à mesure que le virus est transmis de personne à personne. Développer un vaccin unique capable d'éradiquer plus de 60 souches dominantes ainsi que la multitude de souches recombinantes - et au niveau mondial - devient d'autant plus difficile que les vaccins conventionnels ne peuvent protéger que contre un nombre limité de souches virales.
Deuxièmement, la lutte contre le VIH exige une réponse solide du système immunitaire, et ce là encore là où les systèmes échouent. Traditionnellement, les globules blancs spécialisés appelés lymphocytes T CD4 initient la réponse en signalant aux cellules tueuses le site de l'infection. Ironiquement, ce sont les cellules mêmes que le VIH cible pour l'infection. Ce faisant, le VIH entrave la capacité du corps à se défendre alors que la population de CD4 s’épuise systématiquement, ce qui entraîne la rupture éventuelle des défenses appelée épuisement immunitaire.
Enfin, l’éradication du VIH est contrecarrée par la capacité du virus à se cacher des défenses immunitaires de l’organisme. Peu de temps après l'infection, alors que d'autres VIH circulent librement dans la circulation sanguine, un sous-ensemble de virus (appelé provirus) s'enfonce dans des sanctuaires cellulaires cachés (appelés réservoirs latents). Une fois à l'intérieur de ces cellules, le VIH est à l'abri de la détection.
Au lieu d'infecter et de tuer la cellule hôte, le VIH latent se divise à côté de l'hôte avec son matériel génétique intact. Cela signifie que même si le VIH circulant librement est tué, le VIH «caché» a le potentiel de réagir et de recommencer l'infection.
Obstacles à surmonter
Il est devenu clair ces dernières années que surmonter ces obstacles exigera une stratégie à plusieurs volets et qu'une approche unique ne permettra probablement pas d'atteindre les objectifs nécessaires pour développer un vaccin stérilisant.
Les principaux éléments de cette stratégie devraient donc porter sur:
- Moyens de neutraliser la multitude de souches génétiques du VIH
- Moyens d'induire la réponse immunitaire appropriée nécessaire à la protection
- Façons de maintenir l'intégrité du système immunitaire
- Moyens d'éliminer et de tuer les virus latents
Des progrès sont réalisés sur bon nombre de ces stratégies proposées, avec des niveaux d'efficacité et de succès variables, et peuvent être grossièrement définis comme suit:
Stimuler des anticorps largement neutralisants
Parmi les personnes vivant avec le VIH, il existe un sous-ensemble d'individus connus sous le nom de contrôleurs d'élite (EC) qui semblent avoir une résistance naturelle au VIH. Ces dernières années, les scientifiques ont commencé à identifier les mutations génétiques spécifiques qui, selon eux, confèrent à cette réponse naturelle et protectrice. Parmi eux se trouve un sous-ensemble de protéines défensives spécialisées connues sous le nom d'anticorps neutralisants (ou bNAb).
Les anticorps défendent le corps contre un agent pathogène spécifique (pathogène). La plupart sont des anticorps non globalement neutralisants, ce qui signifie qu'ils ne tuent qu'un ou plusieurs types de pathogènes.
Certains bNAb récemment découverts ont la capacité de tuer un large spectre de variants du VIH - jusqu'à 95% dans certains cas - limitant ainsi la capacité du virus à infecter et à se propager.
À ce jour, les scientifiques doivent encore identifier un moyen efficace pour induire une réponse bNAb à des niveaux où elle peut être considérée comme protectrice, et qu'une telle réponse prendrait probablement des mois, voire des années à se développer. Ce qui complique encore les choses est le fait que nous ne savons pas encore si la stimulation de ces bNAb pourrait être nocive - si elles pourraient agir contre les propres cellules du corps et annuler tout bénéfice que le traitement pourrait en retirer.
Cela étant dit, une grande attention est accordée à l'inoculation directe d'un bNAb à des personnes infectées par le VIH. Un tel bNAb, connu sous le nom de 3BNC117, semble non seulement bloquer l'infection de nouvelles cellules, mais également éliminer les cellules infectées par le VIH. Une telle approche pourrait un jour permettre une approche alternative ou complémentaire de la thérapie pour les personnes déjà infectées par le virus.
Restauration de l'intégrité immunitaire
Même si les scientifiques étaient capables d'induire efficacement la production de bnAbs, cela exigerait probablement une réponse immunitaire robuste. Ceci est considéré comme un défi majeur car le VIH lui-même provoque une déplétion immunitaire en tuant activement les cellules T CD4 «auxiliaires».
En outre, la capacité du corps à combattre le VIH avec les soi-disant lymphocytes T CD8 «tueurs» diminue progressivement avec le temps à mesure que le corps subit ce que l’on appelle l’épuisement immunitaire. Pendant l'infection chronique, le système immunitaire se régulera constamment pour s'assurer qu'il n'est ni surstimulé (provoquant une maladie auto-immune) ni sous-stimulé (permettant aux agents pathogènes de se propager sans entrave).
En particulier lors d'une infection par le VIH à long terme, une sous-activation peut se produire car les cellules CD4 sont progressivement éliminées et le corps devient moins capable d'identifier l'agent pathogène (une situation similaire à celle des patients atteints de cancer). Lorsque cela se produit, le système immunitaire "freine" par inadvertance une réponse appropriée, le rendant de moins en moins capable de se défendre.
Les scientifiques de l'Université Emory ont commencé à explorer l'utilisation d'anticorps clonés appelés ipilimumab, qui peut être capable de «relâcher les freins» et de revigorer la production de lymphocytes T CD8.
L'une des recherches les plus enthousiasmées, actuellement en cours d'essais sur les primates, implique l'utilisation de la «coquille» désactivée d'un virus de l'herpès commun appelé CMV dans lequel sont insérés des fragments non pathogènes de SIV (la version primate du VIH) . Lorsque les sujets sont inoculés avec le CMV génétiquement modifié, le corps réagit à l'infection «simulée» en accélérant la production de lymphocytes T CD8 pour combattre ce qu'ils croient être le SIV.
Ce qui rend le modèle CMV particulièrement convaincant, c'est le fait que le virus de l'herpès n'est pas éliminé du corps, comme un virus du rhume, mais continue de se répliquer encore et encore. Il reste à déterminer si cela confère une protection immunitaire à long terme, mais cela fournit une preuve de concept convaincante.
Coup de pied et tuer le VIH latent
L'un des plus grands obstacles au développement d'un vaccin anti-VIH est la rapidité avec laquelle le virus est capable d'établir des réservoirs latents pour échapper à la détection immunitaire. On pense que cela peut arriver aussi rapidement que quatre heures en cas de transmission sexuelle anale - passant rapidement du site d'infection aux ganglions lymphatiques - jusqu'à quatre jours dans d'autres types de transmission sexuelle ou non sexuelle.
À ce jour, nous ne sommes pas entièrement sûrs de l'étendue ou de la taille de ces réservoirs, ni de leur potentiel à provoquer un rebond viral (c'est-à-dire un retour du virus) chez ceux que l'on croit débarrassés de l'infection.
Certaines des facettes les plus agressives de la recherche impliquent une stratégie dite «kick-kill», utilisant des agents stimulants qui peuvent «chasser» le VIH latent de sa cachette, permettant ainsi à un agent ou une stratégie secondaire de «tuer» le virus nouvellement exposé.
À cet égard, les scientifiques ont eu un certain succès en utilisant des médicaments appelés inhibiteurs HDAC, qui ont été traditionnellement utilisés pour traiter l'épilepsie et les troubles de l'humeur. Alors que des études ont montré que les nouveaux médicaments HDAC sont capables de «réveiller» un virus dormant, aucun n'a encore été en mesure d'éliminer les réservoirs ou même de réduire leur taille. L'espoir est actuellement mis sur l'utilisation combinée d'HDAC et d'autres nouveaux agents médicamenteux (dont le PEP005, utilisé pour traiter un type de cancer de la peau lié au soleil).
Plus problématique, cependant, est le fait que les inhibiteurs d'HDAC peuvent potentiellement provoquer une toxicité et la suppression des réponses immunitaires. En conséquence, les scientifiques étudient également une classe de médicaments, appelés agonistes TLA, qui semblent être capables de stimuler une réponse immunitaire plutôt que de «secouer» le virus de sa cachette. Les premières études sur les primates ont été prometteuses, avec non seulement une réduction mesurable des réservoirs latents, mais une augmentation significative de l'activation des cellules «tueuses» CD8.