Contenu
- Comment fonctionne ATO?
- ATO pour APL
- ATO + ATRA comme thérapie d'induction
- Thérapies de consolidation
- Thérapies d'entretien
- ATO pour d'autres sites de maladies - Recherche préliminaire
Les résultats de l'utilisation de l'ATO dans le traitement des patients nouvellement diagnostiqués avec une LPA à risque faible à intermédiaire ont été très favorables. Ces succès ont également stimulé la recherche scientifique sur l'utilisation potentielle de l'ATO dans de nombreux cancers autres que les APL, y compris les tumeurs malignes non leucémiques telles que le cancer du côlon métastatique et la tumeur cérébrale, le glioblastome multiforme.
L'ATO est souvent associé à l'acide tout-trans rétinoïque (ATRA), un agent rétinoïde utilisé dans le traitement de la leucémie promyélocytaire aiguë. Les composés rétinoïdes peuvent se lier aux récepteurs des cellules pour avoir des actions importantes sur les cycles de vie cellulaires. L'association ATRA + ATO s'est avérée supérieure à l'ATRA + chimiothérapie dans le traitement des patients à risque standard atteints de leucémie promyélocytaire aiguë nouvellement diagnostiquée (LAP).
Comment fonctionne ATO?
Le mécanisme d'action de l'ATO n'est pas complètement compris.
Dans des études en laboratoire sur des cellules de leucémie promyélocytaire humaine, l'ATO a provoqué des changements dans l'apparence des cellules ainsi que des ruptures de l'ADN, qui sont toutes deux indicatives d'un processus connu sous le nom d'apoptose ou mort cellulaire programmée.
L'ATO endommage également la protéine de fusion produite par ces cellules promyélocytaires, appelées leucémie pro-myélocytaire / récepteur alpha de l'acide rétinoïque (PML / RAR alpha). Les protéines de fusion sont des protéines créées par la jonction de deux ou plusieurs gènes qui codaient à l'origine pour des protéines séparées.
ATO pour APL
L'ATO est approuvé pour une utilisation dans le traitement de certains cas de leucémie aiguë promyélocytaire, ou LPA, comme suit:
- LAP à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée, l'ATO étant utilisée en association avec de l'acide tout-trans-rétinoïque, ou ATRA.
- LAP récidivante / réfractaire, chez les personnes dont les traitements antérieurs comprenaient un rétinoïde et une chimiothérapie, en présence de certains changements génétiques dans les cellules cancéreuses - la translocation t (15; 17) et / ou la présence de leucémie pro-myélocytaire / acide rétinoïque -receptor-alpha (PML / RAR-alpha) gène.
Le nombre de globules blancs (GB) d’une personne lors de la présentation, ou au moment de l’évaluation initiale et du diagnostic de la LPA, est souvent utilisé pour créer ces groupes à risque de LPA, les catégories suivantes étant utilisées:
- LPA à risque faible ou intermédiaire = nombre initial de globules blancs ≤10 000 / microL;
- APL à haut risque = nombre initial de globules blancs> 10 000 / microL.
La sécurité et l'efficacité de l'ATO chez les enfants âgés de moins de 17 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible pour les enfants de moins de 5 ans et les données sont limitées chez les enfants plus âgés: dans une analyse, sept patients de moins de 18 ans (intervalle de 5 à 16 ans) ont été traités par ATO à la dose recommandée de 0,15 mg / kg / jour, et cinq patients ont obtenu une réponse complète.
Les taux de réponse des autres sous-types de LMA à l'ATO n'ont pas été examinés. Des études sur l'ATO sont en cours et, à l'avenir, il pourrait y avoir diverses applications supplémentaires de cet agent dans le traitement du cancer.
ATO + ATRA comme thérapie d'induction
Le traitement des APL diffère de celui des autres types de LAM. La première étape du traitement, appelée induction, vise à provoquer une rémission et consiste à forcer les cellules anormales de l'APL, les promyélocytes, à se développer en cellules plus normales.
L'acide tout-trans-rétinoïque, ou ATRA, est un médicament non chimiothérapeutique qui est souvent utilisé pour l'induction, car il force les promyélocytes malins à se transformer en neutrophiles. C'est un composé qui est lié à la vitamine A. L'ATRA, seule, cependant, n'est généralement pas suffisante pour induire une rémission - c'est-à-dire que les rémissions avec l'ATRA, seule, ont tendance à être de courte durée, ne durant que quelques mois. .
Ainsi, l'ATRA est généralement associée à d'autres agents pour induire une rémission chez les personnes atteintes de LPA. L'ATRA associé à une chimiothérapie à base d'anthracycline est le traitement standard pour lequel il existe l'expérience clinique la plus étendue et la plus grande quantité de données.
Cependant, l'utilisation de l'ATO (le cas échéant) avec l'ATRA, à la place de la chimio standard à base d'anthracycline, présente un certain intérêt. Initialement, cela était considéré comme une option pour les personnes qui ne pouvaient tolérer la chimiothérapie à base d'anthracycline. Cependant, des données d'essais cliniques récentes suggèrent que l'association ATRA + ATO peut produire des résultats tout aussi bons, sinon supérieurs, aux schémas standard associant ATRA et chimiothérapie - chez les bons types de patients.
La plupart des données ATRA + ATO proviennent d'études dans lesquelles des personnes avaient une LPA à faible risque et une LAP à risque intermédiaire; il y a moins d'informations disponibles sur la façon dont ATRA + ATO pourrait se comparer à la chimiothérapie ATRA + chez les patients atteints de LPA à haut risque.
Thérapies de consolidation
Comme pour les autres types de LAM, les patients atteints de LPA continuent à recevoir un traitement supplémentaire, bien après la fin de leur schéma d'induction initial, et ce dernier traitement est connu sous le nom de thérapie de consolidation.
Les schémas thérapeutiques spécifiques utilisés dépendent en partie des traitements administrés en tant que traitement d'induction. Voici des exemples de thérapies de consolidation:
- Anthracycline + ATRA pendant quelques cycles (différentes anthracyclines peuvent être utilisées dans différents cycles)
- Anthracycline + cytarabine pendant au moins 2 cycles
- ATO pendant 2 cycles sur environ 75 jours, puis ATRA + anthracycline pendant 2 cycles
- ATRA plus ATO pour plusieurs cycles
Thérapies d'entretien
Pour certains patients atteints de LPA, la consolidation peut être suivie d'un traitement d'entretien par ATRA pendant au moins un an. Parfois, de faibles doses de chimiothérapie, la 6-mercaptopurine (6-MP) et le méthotrexate sont également administrées.
ATO pour d'autres sites de maladies - Recherche préliminaire
Les succès obtenus avec l'ATO dans le traitement de la LPA ont stimulé l'intérêt scientifique pour les rôles potentiels de l'ATO dans le traitement d'autres tumeurs malignes.
Dans de nombreux cas, la recherche est très préliminaire, parfois limitée à «des tubes à essai et des études animales», cependant, le fait que l'ATO soit explorée dans une telle variété de sites et de contextes pathologiques différents est, en soi, remarquable.
Un échantillon de ces différentes directions de recherche suit.
Métastases pulmonaires du cancer du côlon
La thérapie adoptive par cellules T est un traitement utilisé pour aider le système immunitaire à combattre le cancer et d'autres maladies. Les cellules T sont collectées sur le patient et cultivées en laboratoire pour maximiser les chances d'une réponse du système immunitaire réussie, puis réintroduites chez le patient pour lutter contre le cancer.
Dans une étude animale de Wang et de ses collègues publiée dans Oncotarget, ATO combiné avec des cellules T cytotoxiques a eu un effet synergique et une durée de survie prolongée dans un modèle de métastase pulmonaire de cancer du côlon. Wang et les chercheurs ont noté que les succès de la thérapie adoptive par cellules T sont souvent attribués à la réduction des cellules T régulatrices et que l'ATO peut avoir des effets positifs en épuisant ces cellules.
Métastases pulmonaires du cancer du foie
Compte tenu du succès de l'ATO dans l'APL, les chercheurs se sont demandé si l'ATO pouvait avoir un effet similaire dans le cancer du foie. Il a été démontré que les perfusions d'ATO inhibent la croissance tumorale dans le cancer du foie, selon un rapport de Lu et ses collègues.
De plus, l'ATO serait un médicament efficace dans le traitement des métastases pulmonaires du cancer du foie avec des douleurs cancéreuses associées. Lu et ses collègues ont noté que des études ont montré que l'ATO peut inhiber l'invasion et les métastases des cellules cancéreuses du foie en inhibant une protéine appelée RhoC et que RhoC et sa «cousine-molécule», l'ézrine, peuvent être impliqués dans la fonction anti-tumorale de l'ATO .
Par conséquent, ils visaient à étudier le mécanisme de l'inhibition des cellules cancéreuses métastatiques du foie par l'ATO. Ils ont utilisé les modèles d'expression de l'ézrine avant et après le traitement ATO comme fenêtre d'observation, et ils ont constaté que le traitement ATO peut réduire considérablement l'expression de l'ézrine dans le cancer du foie.
Glioblastome multiforme
Le glioblastome multiforme, ou GBM, est une tumeur cérébrale agressive à croissance rapide. C'est le type de cancer qui a coûté la vie à Ted Kennedy et celui que le sénateur John McCain a diagnostiqué en 2017.
Il a été rapporté que le trioxyde d'arsenic inhibe mais ne régresse pas la croissance d'une grande variété de tumeurs solides, y compris le GBM, à une dose cliniquement sûre (1 à 2 μM). Yoshimura et ses collègues ont noté qu'une faible concentration (2 μM) de trioxyde d'arsenic pourrait induire une différenciation des cellules GBM et pourrait également améliorer l'effet d'autres thérapies anticancéreuses lorsqu'elles sont utilisées en combinaison dans leur étude sur la souris, et l'espoir est que cela puisse représenter de nouvelles opportunités pour les futures thérapies GBM.
Ostéosarcome
L'ostéosarcome est un cancer des os courant et les taux de guérison n'ont pas beaucoup évolué au cours des 25 à 30 dernières années.
Un processus appelé autophagie fait référence aux lysosomes de vos cellules dégradant et éliminant les agrégats de protéines et les organites endommagés - essentiellement, en sortant les poubelles, pour garder le cytoplasme de la cellule propre.
La modulation de l'autophagie a été considérée comme une stratégie thérapeutique potentielle pour l'ostéosarcome, et l'étude précédente a indiqué que l'ATO présente une activité anti-cancérigène significative.
Wu et ses collègues ont récemment montré que l'ATO augmentait l'activité d'autophagie dans les cellules expérimentales d'ostéosarcome humain (lignée cellulaire MG-63). Fait intéressant, le blocage de l'autophagie (utilisation de médicaments ou génie génétique) diminué la mort cellulaire induite par l'ATO, suggérant que l'ATO déclenche la mort cellulaire autophagique dans les cellules MG-63.
Wu et ses collègues ont conclu: «Pris ensemble, ces données démontrent que l'ATO induit la mort cellulaire de l'ostéosarcome en induisant une autophagie excessive, qui est médiée par la voie ROS-TFEB. La présente étude fournit un nouveau mécanisme anti-tumoral du traitement ATO dans l'ostéosarcome.
Un mot de Verywell
Au cours des trente dernières années, l'APL est passée d'une maladie hautement mortelle à une maladie hautement curable. Les stratégies de traitement par ATRA, la chimiothérapie et, plus récemment, l'ATO, sont considérées comme essentielles à ces progrès.
Avec ces progrès, il reste cependant un «territoire instable». Une sécurité et une efficacité à long terme plus longues de l'ATO peuvent être envisagées ici, bien que les données à long terme avec ATO + ATRA rapportées jusqu'à présent aient été favorables. Un autre domaine non résolu pourrait être celui des thérapies d'entretien préférées à l'ère de l'ATRA / ATO.
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