Contenu
- Définition et principes de base
- Le rôle de l'angiogenèse dans la croissance du cancer
- Le processus de l'angiogenèse
- Régulation de l'angiogenèse
- Types d'angiogenèse
- Angiogenèse et traitement du cancer
- Inhibiteurs de l'angiogenèse
- Régime antiangiogénique
L'angiogenèse implique la germination ou la division de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux sanguins déjà présent (système vasculaire existant), contrairement au terme vasculogenèse qui signifie «origine» de nouveaux vaisseaux sanguins. En raison de son importance, l'angiogenèse est soigneusement régulée par les deux substances qui stimulent et inhibent le processus.
Définition et principes de base
Le terme angiogenèse est dérivé des mots racines angio, signifiant sang, et genèse, signifiant formation. Le terme lymphangiogenèse fait référence à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et de vaisseaux lymphatiques.
L'histoire
Le concept d'angiogenèse a été émis pour la première fois il y a quelques siècles, mais la dépendance de la croissance tumorale à l'angiogenèse n'a été bien comprise qu'au début des années 1970, lorsque Judah Folkman a suspecté que la prévention de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans les petits cancers pouvait empêcher leur croissance. Le premier médicament pour inhiber l'angiogenèse a été approuvé en 2004.
Bonne vs mauvaise angiogenèse (normale vs anormale)
L'angiogenèse peut être un processus corporel normal et sain lorsque de nouveaux vaisseaux sanguins sont nécessaires. Il se produit dans le cadre de la croissance chez les enfants, lorsque la muqueuse utérine est excrétée chaque mois chez les femmes menstruées, et lorsque de nouveaux vaisseaux sanguins sont nécessaires au processus de cicatrisation. Les chercheurs recherchent en fait des moyens renforcer angiogenèse dans le cadre de lésions tissulaires, comme après une crise cardiaque.
Comme pour de nombreux processus dans le corps, cependant, il existe un équilibre délicat. Avec le cancer, cette formation de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse) est ce qui permet aux tumeurs de se développer.
L'angiogenèse signifie essentiellement la même chose que la néovascularisation, bien que la néovascularisation se réfère à tout type de vaisseau sanguin (artère, veine, capillaire, vaisseau lymphatique).
Angiogenèse vs vasculogenèse
Il existe un certain nombre de termes qui décrivent la croissance des vaisseaux sanguins avec quelques différences importantes. L'angiogenèse fait référence à l'utilisation de préexistant vaisseaux sanguins. La vasculogenèse, en revanche, fait référence à la de novo (original) formation de vaisseaux sanguins dans l'embryon. Ces vaisseaux sanguins de novo proviennent de cellules immatures appelées angioblastes qui se différencient (deviennent plus matures) en cellules endothéliales. (Cependant, certaines recherches suggèrent que la vasculogenèse peut jouer un rôle dans certains cancers.)
Le rôle de l'angiogenèse dans la croissance du cancer
L'angiogenèse est intéressante dans le cancer car les cancers nécessitent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins pour se développer et se métastaser. Pour que les cancers atteignent une taille supérieure à environ un millimètre (1 mm), une angiogenèse doit avoir lieu. Les cancers le font en sécrétant des substances qui stimulent l'angiogenèse et, par conséquent, la croissance du cancer.
Rôle dans les métastases (propagation)
En plus d'être un processus nécessaire pour que les cancers se développent et envahissent les tissus voisins, l'angiogenèse est nécessaire pour que les métastases se produisent. Pour que les cellules cancéreuses puissent voyager et installer une nouvelle maison quelque part au-delà de leur origine, ces cellules doivent apporter de nouveaux vaisseaux sanguins pour soutenir leur croissance dans leurs nouveaux emplacements.
Le processus de l'angiogenèse
Le processus d'angiogenèse implique plusieurs étapes impliquant des cellules endothéliales (les cellules qui tapissent les vaisseaux). Ceux-ci inclus:
- Initiation: Le processus d'angiogenèse doit être activé par un signal (avant cela, on pense que les vaisseaux sanguins doivent se dilater et devenir plus perméables)
- Germination et croissance (prolifération)
- Migration
- Formation du tube
- Différenciation (maturation)
Les cancers recrutent également des cellules appelées péricytes qui sont importantes pour soutenir les nouveaux vaisseaux sanguins.
L'ensemble du processus est soigneusement régulé par des protéines qui peuvent faire pencher la balance d'une manière ou d'une autre; soit activer ou inhiber l'angiogenèse. À chacune de ces étapes, le microenvironnement tumoral, ou tissu normal qui entoure une tumeur, joue un rôle crucial.
Quand cela se produit
Ordinairement, l'angiogenèse peut être considérée comme étant "désactivée". Lorsque de nouveaux vaisseaux sanguins sont nécessaires pour la réparation d'une plaie ou après la menstruation, le processus peut être à nouveau «activé», mais généralement pour une très courte période de temps. Cependant, même lorsque l'angiogenèse est «activée», elle est soigneusement régulée par des signaux dans l'environnement environnant.
On pense qu'un manque d'oxygène (hypoxie) dans une tumeur stimule l'angiogenèse. Cela se produit lorsque le rapport surface / volume d'une tumeur est trop faible pour que la diffusion seule "alimente" une tumeur. En réponse à l'hypoxie, les cellules cancéreuses envoient des messages ou des «signaux» aux vaisseaux sanguins à proximité qui stimulent les vaisseaux pour qu'ils développent de nouvelles extensions qui alimenteront la tumeur.
Ceci est un exemple de l'importance du microenvironnement tumoral, car les cellules cancéreuses "recrutent" en fait des cellules normales dans leur voisinage pour aider à leur croissance.
(Les détails de cette signalisation sortent du cadre de cet article, mais on pense que l'hypoxie dans les cellules cancéreuses entraîne la production d'un facteur inductible par l'hypoxie. Ce facteur, à son tour, augmente l'expression des gènes (conduit à la production de protéines codées par les gènes), qui conduisent à l'angiogenèse. L'un de ces gènes est le VEGF.)
Comment cela se produit
En réponse à l'hypoxie, les cellules cancéreuses peuvent soit sécréter des signaux elles-mêmes, soit influencer d'autres cellules pour qu'elles sécrètent des signaux. Un exemple de l'un de ces messagers est le VEGF ou le facteur de croissance enodothélial vasculaire. Le VEGF, à son tour, se lie aux récepteurs du VEGF sur les cellules endothéliales normales (les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins) leur signalant de croître (et augmentant leur survie). Avec le cancer, cependant, l'angiogenèse nécessite à la fois des facteurs d'activation et une inhibition des facteurs inhibiteurs.
Régulation de l'angiogenèse
Nous avons utilisé l'exemple du VEGF ci-dessus, mais il existe en fait des dizaines de protéines qui activent et inhibent l'angiogenèse. Bien que l'activité accrue des facteurs d'activation soit importante, on pense que l'activation seule n'est pas suffisante pour que l'angiogenèse se produise dans le cancer. Les facteurs qui inhibent la croissance des vaisseaux sanguins doivent également montrer moins d'activité qu'ils ne le feraient autrement.
Activation et facteurs d'activation
Il existe un certain nombre de protéines différentes qui peuvent stimuler (activer l'angiogenèse) par différentes voies de signalisation. Certains d'entre eux incluent
- Facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF): le VEGF est «exprimé» dans environ 50% des cancers
- Facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF)
- Facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF)
- Facteur de croissance transformateur
- Facteur de nécrose tumorale (TNF)
- Facteur de croissance épidermique
- Facteur de croissance des hépatocytes
- Facteur de stimulation des colonies de granulocytes
- Facteur de croissance placentaire
- Interleukine-8
- D'autres substances, y compris d'autres cytokines, des enzymes qui décomposent les vaisseaux sanguins, etc.
Les facteurs d'activation travaillent souvent ensemble dans la croissance tumorale. Par exemple, les cellules endothéliales qui sont activées par le VEGF peuvent sécréter un facteur de croissance dérivé des plaquettes. PDGF, à son tour, se lient aux récepteurs sur les péricytes (les cellules de soutien mentionnées ci-dessus). Cette liaison amène les péricytes à sécréter plus de VEGF, améliorant ainsi le processus.
Inhibition et inhibiteurs angiogéniques
Il existe également un certain nombre de substances qui jouent un rôle inhibiteur pour arrêter ou prévenir l'angiogenèse. Certains d'entre eux incluent:
- Angiostatine
- Endostatine
- Interféron
- Facteur plaquettaire 4
- Protéine thrombospondine-1 (cette protéine semble inhiber la croissance et la migration des cellules endothéliales et active les enzymes responsables de la mort cellulaire)
- Prolactine
- Interleukine-12
Comme indiqué, l'angiogenèse dans le cancer nécessite à la fois une activation et une inhibition réduite des facteurs d'angiogenèse. Un exemple de la façon dont cela se produit est la présence de mutations TP53 (mutations trouvées dans environ la moitié des cancers). Le gène p53 code pour une protéine (protéine tumorale 53) qui protège contre le développement du cancer. Lorsque la protéine est anormale (produite par un gène muté), l'un des effets est une diminution de la production de thrombospondine-1, un facteur inhibiteur.
Régulation de l'angiogenèse et des métastases
La régulation (équilibre des facteurs activateurs et inhibiteurs) de l'angiogenèse peut aider à expliquer pourquoi les cancers sont plus susceptibles de se propager à certains tissus (tels que les os, le foie ou les poumons) que d'autres. Certains tissus produisent plus de facteurs inhibiteurs que d'autres.
Types d'angiogenèse
Il existe deux principaux types d'angiogenèse (il existe également des types moins courants qui ne sont pas abordés ici):
- Angiogenèse de germination: L'angiogenèse de germination est la forme d'angiogenèse la mieux comprise et décrit comment de nouveaux vaisseaux sanguins poussent essentiellement hors des vaisseaux existants, tout comme la croissance des branches d'arbres à mesure qu'un arbre augmente en taille.
- Angiogenèse fractionnée: également appelée angiogenèse intusceptive, l'angiogenèse fractionnée a été décrite pour la première fois en 1986
Il est important de noter que lorsque l'angiogenèse est déclenchée par l'hypoxie (comme dans le cancer), les vaisseaux sanguins produits ne sont pas «normaux» mais plutôt structurellement anormaux, de sorte qu'ils sont répartis de manière inégale dans une tumeur, et même alors, le flux sanguin peut être inégale et incohérente.
Angiogenèse et traitement du cancer
Le traitement de l'angiogenèse peut jouer un rôle dans le traitement grâce à l'utilisation d'inhibiteurs de l'angiogenèse, mais il est important de noter que l'angiogenèse peut également affecter d'autres traitements. Par exemple, la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (puisqu'ils diffèrent des vaisseaux sanguins normaux) peut interférer avec la capacité des médicaments chimiothérapeutiques à atteindre une tumeur.
Inhibiteurs de l'angiogenèse
Les inhibiteurs de l'angiogenèse (médicaments anti-angiogenèse) sont des médicaments qui bloquent la capacité des tumeurs à former de nouveaux vaisseaux sanguins et, par conséquent, à se développer et à se propager. Ces médicaments peuvent interférer avec le processus d'angiogenèse en plusieurs points différents. Certains de ces médicaments inhibent l'angiogenèse en se liant directement au VEGF (facteur de croissance endothéliale vasculaire) de sorte qu'il ne peut plus envoyer les signaux stimulant le processus. D'autres médicaments agissent à différents endroits du processus. Puisqu'ils ciblent spécifiquement les voies impliquées dans la croissance du cancer, ils sont appelés thérapies ciblées.
Contrairement à de nombreux médicaments anticancéreux, ces médicaments peuvent parfois agir sur différents types de cancer. De plus, le développement d'une résistance peut être moins préoccupant que pour les nombreux traitements actuellement disponibles. Cela dit, les cellules normales proches d'une tumeur (le microenvironnement tumoral) peuvent interférer avec leur effet en produisant des protéines qui permettent à l'angiogenèse de se poursuivre, et on pense que cette interférence peut être au moins en partie responsable de la plus faible efficacité des médicaments chez l'homme par rapport à ce qui a été vu dans le laboratoire.
Certains médicaments et cancers actuellement disponibles pour lesquels ils sont parfois utilisés comprennent:
- Affiniteur ou Zortress (évérolimus): cancer du sein métastatique, tumeurs neuroendocrines (du pancréas ou PNET), cancer du rein, astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (une tumeur cérébrale bénigne)
- Avastin (bevacizumab): cancer du poumon, cancer du rein et cancer colorectal.
- Caprelsa (vandétanib): cancer de la thyroïde (médullaire)
- Cometriq (cabozantinib): cancer du rein, cancer médullaire de la thyroïde
- Cyramza (ramucirumab): cancer de l'estomac, cancer colorectal, cancer du poumon
- Inlyta (axitinib): cancer du rein
- Lenvima (mésylate de lenvatinib)
- Nexavar (sorafénib): cancer du rein, cancer du foie, cancer de la thyroïde
- Revlimid (lénalidomide): myélome multiple, lymphome à cellules du manteau
- Stivarga (régorafénib): tumeurs stromales gastro-intestinales, cancer colorectal
- Sutent (sunitinib): cancer du rein, tumeurs neuroendocrines du pancréas, tumeurs stromales gastro-intestinales
- Synovir ou Thalomid (thalidomide): myélome multiple
- Votrient (pazopanib): sarcome des tissus mous, cancer du rein
- Zaltrap (ziv-afibercept): cancer colrectal
Angiogenèse en association avec d'autres traitements contre le cancer
Les inhibiteurs de l'angiogenèse sont généralement plus efficaces lorsqu'ils sont associés à d'autres traitements tels que la chimiothérapie. La raison pour laquelle cela est fait est plus facile à comprendre en examinant le mécanisme par lequel les inhibiteurs de l'angiogenèse agissent. Les inhibiteurs de l'angiogenèse ne tuent pas les cellules cancéreuses, mais agissent simplement pour les empêcher de grossir et de se propager (métastases). Par conséquent, afin de se débarrasser d'une tumeur, d'autres traitements doivent être associés à ces médicaments.
Effets secondaires
L'angiogenèse a des effets secondaires courants tels que la fatigue, la diarrhée, une mauvaise cicatrisation des plaies et l'hypothyroïdie, mais peut parfois entraîner des réactions indésirables graves. Certains d'entre eux incluent:
- Hémorragie
- Caillots sanguins
- Hypertension artérielle
- Insuffisance cardiaque
- Perforation du tube digestif
- Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, une affection cérébrale pouvant entraîner des maux de tête, de la confusion, une perte de vision et des convulsions
Régime antiangiogénique
Le rôle des aliments anti-angiogéniques (aliments qui ont des composants qui inhibent l'angiogenèse) dans le traitement du cancer est inconnu chez l'homme, bien que la recherche préclinique (recherche en laboratoire et sur les animaux) ait suggéré que l'alimentation pourrait jouer un rôle.Lorsqu'on parle de régime, cependant, il est important de souligner qu'un régime anti-angiogénique - même s'il est trouvé à l'avenir pour aider à traiter le cancer - ne remplace pas les traitements classiques du cancer.
Cela dit, de nombreux aliments qui pourraient être classés comme antiangiogéniques font partie d'une alimentation saine recommandée par la plupart des oncologues. Certains de ces aliments comprennent:
- Légumes crucifères: brocoli, chou-fleur, chou frisé, choux de Bruxelles, radis
- Agrumes: oranges, citrons, pamplemousse
- Épices: ail, persil, curcuma, muscade
- Baies: framboises, myrtilles, mûres, fraises
Les études sur le rôle d'aliments spécifiques dans la santé et la maladie ont été mitigées et parfois décevantes, et il semble qu'une alimentation riche en une grande variété d'aliments contenant différents composés phytochimiques (produits chimiques à base de plantes) est essentielle. Pour cette raison, l'American Institute for Cancer Research recommande de manger un «arc-en-ciel» d'aliments chaque jour. Le régime méditerranéen a été associé à un risque de décès global plus faible, et une étude de 2019 a révélé que le régime méditerranéen est très riche en aliments antiangiogéniques.
Des aliments qui peuvent aider à combattre le cancer du poumonAngiogenèse dans d'autres conditions de santé
L'angiogenèse joue un rôle non seulement dans le cancer, mais dans de nombreuses conditions de santé. L'angiogenèse dérégulée est importante dans:
- L'athérosclérose
- La rétinopathie diabétique
- Dégénérescence maculaire liée à l'âge
- Certaines maladies auto-immunes, telles que la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis
Tout comme les traitements pour arrêter ou réduire l'angiogenèse se sont avérés efficaces dans le traitement de certains cancers et pourraient aider dans certaines maladies oculaires et maladies auto-immunes, trouver des moyens de stimuler l'angiogenèse pourrait s'avérer utile dans les cardiopathies ischémiques (cardiopathie due à un manque de artères coronaires), les ulcères cutanés chez les personnes atteintes de diabète, de maladies vasculaires périphériques et de favoriser la cicatrisation des plaies.
Un mot de Verywell
La recherche sur l'angiogenèse dans le cancer est essentielle car elle joue un rôle dans la croissance et la propagation de tout types de cancer ainsi que d'autres maladies. Étant donné que le processus nécessite le recrutement de cellules normales à proximité d'une tumeur, la recherche qui examine maintenant le microenvironnement tissulaire permettra, espérons-le, de mieux comprendre pourquoi l'inhibition de l'angiogenèse, à ce jour, a conduit à des réponses moins qu'optimales dans le traitement du cancer.