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La thérapie par interférence ARN (ARNi) est un type de biotechnologie qui cible et modifie les gènes. Il est à l'étude pour traiter un certain nombre de conditions différentes, y compris le cancer. En août 2018, la FDA a approuvé le premier médicament de thérapie ARNi, appelé Onpattro, pour une utilisation chez les patients atteints d'une maladie rare appelée amylose héréditaire à médiation par la transthyrétine (amylose hATTR). hATTR est caractérisée par une accumulation anormale de protéines dans les organes et les tissus, qui peut éventuellement entraîner une perte de sensation dans les extrémités.Contexte
La thérapie ARNi est créée en exploitant un processus qui se produit naturellement dans les cellules du corps au niveau génétique. Il existe deux composants principaux des gènes: l'acide désoxyribonucléique (ADN) et l'acide ribonucléique (ARN). La plupart des gens ont entendu parler de l'ADN et reconnaîtraient son aspect classique double brin ou double hélice, mais ils ne sont peut-être pas familiers avec l'ARN simple brin.
Bien que l'importance de l'ADN soit connue depuis de nombreuses décennies, nous n'avons commencé à mieux comprendre le rôle de l'ARN que ces dernières années.
L'ADN et l'ARN travaillent ensemble pour déterminer le fonctionnement des gènes d'une personne. Les gènes sont responsables de tout, de la détermination de la couleur des yeux d'une personne à sa contribution au risque à vie de certaines maladies. Dans certains cas, les gènes sont pathogènes, ce qui signifie qu'ils peuvent amener des personnes à naître avec une maladie ou à en développer une plus tard dans la vie. Les informations génétiques se trouvent dans l'ADN.
En plus d'être un «messager» pour les informations génétiques contenues dans l'ADN, l'ARN peut également contrôler comment - ou même si - certaines informations sont envoyées. Un ARN plus petit, appelé micro-ARN ou miARN, contrôle une grande partie de ce qui se passe dans les cellules. Un autre type d'ARN, appelé ARN messager ou ARNm, peut désactiver un signal pour un certain gène. C'est ce qu'on appelle "faire taire" l'expression de ce gène.
En plus de l'ARN messager, les chercheurs ont également découvert d'autres types d'ARN. Certains types peuvent activer ou «accélérer» les instructions de création de certaines protéines ou modifier la manière et le moment où les instructions sont envoyées.
Lorsqu'un gène est réduit au silence ou désactivé par l'ARN, on parle d'interférence. Par conséquent, les chercheurs qui développent une biotechnologie qui exploite le processus cellulaire naturel l'ont appelé thérapie par interférence ARN, ou ARNi.
La thérapie ARNi est encore une biotechnologie relativement nouvelle. Moins d'une décennie après la publication d'un article sur l'utilisation de la méthode dans les vers, l'équipe de scientifiques à qui l'on attribue la création de la technologie a remporté le prix Nobel de médecine en 2006.
Depuis des années, des chercheurs du monde entier ont exploré le potentiel d'utilisation de l'ARNi chez l'homme. L'objectif est de développer des thérapies qui peuvent être utilisées pour cibler certains gènes qui causent ou contribuent à des problèmes de santé. Bien qu'il existe déjà des thérapies géniques qui peuvent être utilisées de cette manière, l'exploitation du rôle de l'ARN ouvre la possibilité d'un traitement plus spécifique.
Comment ça fonctionne
Alors que l'ADN est réputé double brin, l'ARN est presque toujours simple brin. Lorsque l'ARN a deux brins, c'est presque toujours un virus. Lorsque le corps détecte un virus, le système immunitaire essaie de le détruire.
Les chercheurs explorent ce qui se passe lorsqu'un autre type d'ARN, connu sous le nom de petit ARN interférent (siRNA), est inséré dans les cellules. En théorie, la méthode fournirait un moyen direct et efficace de contrôler les gènes. En pratique, cela s'est avéré plus compliqué. L'un des principaux problèmes rencontrés par les chercheurs est d'obtenir de l'ARN à deux brins altéré dans les cellules. Le corps pense que l'ARN double brin est un virus, il lance donc une attaque.
Non seulement la réponse immunitaire empêche l'ARN de faire son travail, mais elle peut également provoquer des effets secondaires indésirables.
Des bénéfices potentiels
Les chercheurs découvrent encore des utilisations potentielles de la thérapie ARNi. La plupart de ses applications se concentrent sur le traitement des maladies, en particulier celles qui sont rares ou difficiles à traiter, comme le cancer.
Les scientifiques peuvent également utiliser cette technique pour en savoir plus sur le fonctionnement des cellules et développer une compréhension plus approfondie de la génétique humaine. Les chercheurs peuvent même utiliser des techniques d'épissage d'ARNi pour étudier les plantes et expérimenter des cultures artificielles pour l'alimentation. Un autre domaine que les scientifiques espèrent particulièrement est le développement de vaccins, car la thérapie ARNi permettrait de travailler avec des agents pathogènes spécifiques, comme une certaine souche de virus.
Désavantages
La thérapie ARNi est prometteuse pour un certain nombre d'utilisations, mais elle pose également des défis importants. Par exemple, alors que la thérapie peut être spécifiquement ciblée pour n'affecter que certains gènes, si le traitement «rate la cible», une réponse immunitaire toxique pourrait en résulter.
Une autre limitation est que la thérapie ARNi est bonne pour désactiver les gènes qui causent des problèmes, mais ce n'est pas la seule raison pour laquelle une personne peut avoir une maladie génétique. Dans certains cas, le problème est qu'un gène n'est pas désactivé alors qu'il devrait être ou est sous-actif. L'ARN lui-même peut activer et désactiver les gènes. Une fois que cette capacité sera exploitée par les chercheurs, les possibilités de thérapie ARNi s'élargiront.
Onpattro
En 2018, la FDA a approuvé la vente d'un médicament appelé patisiran sous le nom de marque Onpattro. Utilisant une thérapie par petits acides ribonucléiques interférents (siRNA), Onpattro est le premier de la nouvelle classe de médicaments à être approuvé par la FDA. C'est également le premier traitement approuvé pour les patients atteints d'une maladie génétique rare appelée amylose héréditaire à médiation par la transthyrétine (hATTR).
On pense qu'environ 50 000 personnes dans le monde ont hATTR. La maladie affecte plusieurs parties du corps, y compris le système gastro-intestinal, le système cardiovasculaire et le système nerveux. En raison d'une mutation génétique, une protéine produite par le foie appelée transthyrétine (TTR) ne fonctionne pas correctement. Les personnes atteintes d'hATTR éprouvent des symptômes en raison d'une accumulation de cette protéine dans différentes parties de leur corps.
Lorsque d'autres systèmes corporels sont affectés par l'accumulation de TTR, les personnes atteintes d'hATTR présentent une gamme de symptômes, notamment des problèmes gastro-intestinaux tels que la diarrhée, la constipation et la nausée, ou des symptômes neurologiques qui peuvent ressembler à un accident vasculaire cérébral ou à une démence. Des symptômes cardiaques, tels que des palpitations et une fibrillation auriculaire, peuvent également survenir.
Un petit nombre de patients adultes atteints de hATTR pourront utiliser Onpattro spécifiquement pour traiter la maladie nerveuse (polyneuropathie) qui survient en raison d'une accumulation de TTR dans le système nerveux.
Les symptômes de la polyneuropathie sont généralement ressentis dans les bras et les jambes.
Onpattro est infusé dans le corps et va directement au foie où il arrête la production des protéines nuisibles. En ralentissant ou en arrêtant l'accumulation des protéines dans les nerfs périphériques, l'objectif est de réduire les symptômes (tels que picotements ou faiblesse) qui en résultent.
Lors du test du médicament, les patients qui ont reçu Onpattro ont remarqué une amélioration de leurs symptômes par rapport à ceux qui ont reçu un placebo (aucun médicament). Certains patients ont signalé des effets secondaires liés au traitement par perfusion, notamment des bouffées vasomotrices, des nausées et des maux de tête.
Depuis le début de 2019, Alnylam, le fabricant d'Onpattro, développe des médicaments supplémentaires utilisant la thérapie ARNi qui, espèrent-ils, recevront également l'approbation de la FDA.