Contenu
- Combiner thérapie ciblée et immunothérapie
- Thérapie ciblée (inhibiteur BRAF et inhibiteur MEK)
- Immunothérapie
- Les défis de la comparaison de la thérapie ciblée et de l'immunothérapie
- Thérapie Triplet
- Les usages
Alors que la thérapie ciblée (inhibiteurs de BRAF et MEK) et l'immunothérapie (inhibiteurs de point de contrôle) ont considérablement amélioré la survie, chaque approche présente des avantages et des inconvénients qui doivent être pris en compte lors du choix du traitement.
Mutations BRAF dans le cancerCombiner thérapie ciblée et immunothérapie
La thérapie en triplets, ou l'association de deux médicaments thérapeutiques ciblés avec un médicament d'immunothérapie pour le mélanome, est une réponse potentielle à une décision très difficile à laquelle les personnes doivent faire face lorsqu'elles sont diagnostiquées avec un mélanome métastatique ou localement avancé inopérable.
Ces deux progrès relativement nouveaux dans le traitement du mélanome ont considérablement allongé la survie, mais tous deux ont leurs propres avantages et inconvénients.
Les premières études conçues pour combiner les deux approches ont échoué (il y avait trop d'effets secondaires), mais quatre essais cliniques récents ont maintenant démontré que la combinaison peut améliorer les résultats de plus d'une des approches seules, et avec des effets secondaires gérables.
Avant de discuter des avantages et des risques potentiels de la combinaison d'un traitement ciblé avec des médicaments d'immunothérapie pour le mélanome, il est utile d'examiner ces deux approches séparément en fonction de leur posséder avantages et risques.
De nombreuses personnes doivent encore faire le choix entre ces traitements, et même pour ceux qui choisissent une thérapie combinée, il est utile de connaître les avantages et les risques de chaque médicament.
Thérapie ciblée (inhibiteur BRAF et inhibiteur MEK)
Alors que certains cancers présentent de nombreux changements génétiques qui "stimulent" la croissance de la tumeur, certains cancers présentent des mutations génétiques spécifiques ou d'autres altérations génomiques qui sont principalement responsables de la croissance de la tumeur. Les gènes codent pour les protéines, et ces protéines, à leur tour, fonctionnent comme des signaux d'une manière ou d'une autre pour stimuler la croissance de la tumeur.
Les médicaments qui ciblent ces protéines ou voies spécifiques dans la croissance d'un cancer sont appelés thérapies ciblées, et comme ils interfèrent avec la voie qui provoque la croissance du cancer, ils peuvent souvent arrêter (au moins temporairement) sa croissance.
Puisque les thérapies ciblées ciblent des voies spécifiques, elles ont tendance à fonctionner pour un grand nombre de personnes atteintes de tumeurs contenant une mutation particulière. En raison de ce mécanisme, ils ont généralement moins d'effets secondaires que les traitements tels que la chimiothérapie.
Le traitement ciblé des personnes atteintes d'un mélanome positif à BRAF V600 comprend l'utilisation à la fois d'un inhibiteur de BRAF et d'un inhibiteur de MEK. Alors que la résistance se développe pour la plupart des gens, le délai avant le développement de la résistance est plus long lorsque la combinaison est utilisée. Cela semble contre-intuitif, mais l'incidence des effets secondaires est en fait plus faible chez les personnes qui reçoivent une combinaison des deux inhibiteurs plutôt qu'un inhibiteur de BRAF seul.
Les médicaments thérapeutiques ciblés ralentissent ou stoppent la croissance d'un cancer, mais ne guérissent pas (à de rares exceptions près) un cancer. Si les médicaments sont arrêtés, le cancer recommence à se développer.
Avantages et inconvénients
Un avantage évident de la thérapie ciblée par rapport à l'immunothérapie (quand un choix entre les deux doit être fait) est que les thérapies ciblées fonctionnent sur une plus grande proportion de personnes.
Le plus grand inconvénient de la thérapie ciblée est que la résistance se développe au fil du temps (généralement dans les neuf mois à 12 mois suivant le début des médicaments). Contrairement à l'immunothérapie, les médicaments doivent être poursuivis à long terme pour être efficaces, ce qui peut être très coûteux.
Quelques études récentes suggèrent que des réponses durables (réponses à long terme) sont parfois possibles avec la seule thérapie ciblée. Cela dit, une étude de 2020 note que jusqu'à 20% des personnes ont des réponses durables (réponses qui durent plus de cinq ans) avec ces médicaments.
Une étude de 2019 portant sur l'association de Tafinlar (dabrafenib) et de Mekinist (trametinib) sur une période de cinq ans. Il a révélé qu'environ un tiers des personnes porteuses d'une mutation BRAF V600E ou V600K avaient un bénéfice à long terme des médicaments.
Afin de surmonter cette résistance, les chercheurs ont examiné à la fois l'option d'ajouter un médicament d'immunothérapie (ci-dessous) et de bloquer d'autres zones de la voie.
Médicaments thérapeutiques ciblés
Il existe un certain nombre d'inhibiteurs de BRAF et de MEK différents, ce qui peut prêter à confusion lorsque l'on examine les options de combinaison potentielles.
Les inhibiteurs de BRAF actuellement disponibles comprennent:
- Zelboraf (vemurafenib): il s'agissait du premier médicament approuvé en 2011 pour les mutations BRAF V600E.
- Tafinlar (dabrafenib): Tafinlar a été approuvé (en association avec Mekinist) en 2013 pour les mutations V600 E et V600K.
- Braftovi (encorafénib)
Les inhibiteurs de MEK comprennent:
- Mekinist (trametinib)
- Cotellic (cobimétinib)
- Mektovi (binimétinib)
Immunothérapie
L'immunothérapie est une approche du cancer qui utilise soit le système immunitaire, soit les principes du système immunitaire pour traiter le cancer.
Il existe de nombreux types d'immunothérapie, les inhibiteurs de point de contrôle étant la catégorie actuellement utilisée pour traiter le mélanome. Ces médicaments agissent essentiellement en «levant les freins» de notre propre système immunitaire afin qu'ils puissent combattre les cellules cancéreuses. Nos systèmes immunitaires savent comment lutter contre le cancer, mais les cancers ont trouvé des moyens de se «cacher» du système immunitaire, parfois en recrutant des cellules normales dans le corps (le microenvironnement tumoral) pour les aider.
Avantages et inconvénients
Un avantage des inhibiteurs de point de contrôle par rapport à la thérapie ciblée est la chance qu'une personne ait une réponse à long terme / durable au médicament (ce qu'on appelle une réponse durable). Bien qu'elle ne soit pas synonyme de guérison, une réponse durable signifie que pour certaines personnes, la croissance de leur cancer sera contrôlée pendant une longue période de temps; peut-être plusieurs années.
En outre, et contrairement à la plupart des traitements contre le cancer, le bénéfice peut persister longtemps après l'arrêt des médicaments (bien que le moment d'arrêter les médicaments reste incertain). Cela pourrait, en théorie, être moins coûteux à long terme. Il y a aussi le potentiel, bien qu'il soit trop tôt pour le savoir, que certaines personnes traitées avec ces médicaments puissent être guéries. La raison en est que les médicaments peuvent amener le corps à développer une réponse immunitaire à un cancer qui persiste longtemps après que les médicaments ont été retirés.
Un inconvénient majeur est que moins de personnes répondent à l'immunothérapie (inhibiteurs de point de contrôle).
Médicaments d'immunothérapie
Certains inhibiteurs de point de contrôle qui ont été utilisés avec le mélanome comprennent:
- Imfinzi (atezolizumab)
- Yervoy (ipilimumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- PDR-001 (spartalizumab)
Les défis de la comparaison de la thérapie ciblée et de l'immunothérapie
Il est important de noter qu'il est difficile de comparer les études portant sur des thérapies ciblées avec les immunothérapies seules. Les études portant sur l'effet des médicaments d'immunothérapie sur le mélanome portent souvent sur tout le monde sous ces médicaments, qu'ils soient porteurs ou non d'une mutation BRAF. Les études portant sur la thérapie ciblée incluent uniquement les personnes qui ont des tumeurs avec des mutations BRAF.
Étant donné que les mélanomes qui contiennent des mutations BRAF ont tendance à avoir un pronostic différent de ceux qui n'en contiennent pas, ces études ne peuvent pas être directement comparées.
Le cancer sera-t-il jamais guéri?Thérapie Triplet
Alors que les premières tentatives pour combiner ces deux formes de thérapie ont échoué (trop d'effets secondaires), des essais plus récents ont montré que l'association peut parfois améliorer la survie avec des effets secondaires raisonnables.
Il convient de noter quatre essais cliniques distincts utilisant différentes combinaisons:
- Un essai clinique avec Imfinzi, Zelboraf, et Cotellic. Il avait 39 patients inscrits.
- Un essai clinique avec spartalizumab, Tafinlar,et Mekinist. Il avait 36 patients inscrits.
- Un essai clinique avec Keytruda, Tafinlar,et Mekinist. Il y avait 15 personnes inscrites.
- Un essai clinique (à la suite de l'essai ci-dessus) a recruté deux groupes. Un utilisé Keytruda, Tafinlar, et Mekinist et l'autre a reçu Tafinlar, Mekinisteet un placebo (60 personnes).
Dans l'ensemble, les taux de réponse (63% à 75%) avec la combinaison de traitements étaient plus élevés que ce à quoi on pourrait s'attendre avec l'immunothérapie seule. Les taux de réponse ont varié dans différentes études, mais ont tendance à être d'environ 75% avec un traitement ciblé et de 33% à 40% avec l'immunothérapie.
La durée médiane de réponse (la durée de la réponse) était plus longue que celle habituellement observée avec un traitement ciblé ou une immunothérapie seule et un nombre significatif de personnes ont eu une réponse durable qui s'est poursuivie au moment de la publication de l'étude.
Par exemple, dans une étude, le taux de réponse objective était de 71,8%, la durée médiane de réponse était de 17,4 mois et 39,3% des personnes ont continué à répondre au médicament lorsque l'étude a été publiée (l'étude se poursuit comme un essai de phase III) .
Dans l'étude qui comparait la thérapie combinée à une thérapie ciblée plus un placebo, les résultats ont été améliorés. La survie médiane sans progression était d'environ six mois plus longue.
Mécanisme
Plutôt que d'être simplement un avantage de plus de médicaments, on pense que la combinaison de ces thérapies pourrait être synergique.
Par exemple, les thérapies ciblées pourraient aider à empêcher le cancer de se propager, tandis que le médicament d'immunothérapie stimule le système immunitaire pour qu'il attaque les cellules cancéreuses présentes. Il existe des preuves que tel est le cas, les tumeurs chez les personnes qui ont reçu un traitement par triplets ayant, en moyenne, plus de cellules T présentes dans leurs tumeurs (les inhibiteurs de BRAF peuvent augmenter la capacité des cellules T amorcées par l'immunothérapie à pénétrer dans la tumeur).
Il y a également des mécanismes à détailler ici, tels que la façon dont l'association peut affecter la zone entourant la tumeur (le microenvironnement tumoral) et la surveillance immunitaire.
Les usages
Le traitement par triplets est toujours à l'étude, bien que des essais cliniques actifs soient en cours et son utilisation pourrait devenir beaucoup plus répandue dans un proche avenir.
Le traitement par triplets est conçu pour les personnes atteintes de mélanome métastatique ou non résécable (localement avancé) et sera probablement approuvé en tant que traitement de première intention. Il ne doit être utilisé que chez les personnes atteintes de mélanome BRAF positif (environ 50% des personnes atteintes de mélanome métastatique), car les inhibiteurs de BRAF peuvent en fait augmenter la croissance de tumeurs qui ne portent pas de mutations BRAF.
Des essais cliniques particuliers pour le traitement par triplets ont souvent des exigences spécifiques qui doivent être remplies pour participer, comme être en bonne santé générale (avoir un bon état de performance), et plus encore.
Essai
Le dépistage des mutations BRAF peut être effectué soit via un échantillon de tissu (à partir d'une biopsie) soit via un échantillon de sang (biopsie liquide). Il y a des avantages et des inconvénients à chaque méthode et, dans certains cas, les oncologues recommandent de tester les deux si possible.
Il existe deux concepts qui prêtent souvent à confusion pour les personnes qui envisagent une thérapie ciblée. L'un est l'hétérogénéité, ou comment les tumeurs peuvent différer dans différentes régions. Par exemple, un mélanome peut être BRAF positif dans une région et négatif dans une autre.
Un autre concept difficile est la discordance, ou comment les tumeurs peuvent changer avec le temps. Une tumeur initialement négative à BRAF peut devenir BRAF positive lorsqu'elle progresse ou se propage. Les cancers changent constamment et développent de nouvelles mutations, y compris certaines qui stimulent la croissance du cancer.
Avant d'utiliser la thérapie Triplet
Avant d'utiliser le traitement par triplets, il est important de comprendre à la fois les risques et les avantages potentiels pour vous en tant qu'individu. Dans les essais cliniques et avec les médicaments nouvellement approuvés, vous devez également comprendre que des effets secondaires peu fréquents ou rares du traitement peuvent ne pas encore avoir été observés. La surveillance post-commercialisation des médicaments révèle parfois des effets indésirables qui n'avaient pas été observés ou prédits auparavant.
Médicaments et doses
Les doses et le calendrier des médicaments varieront en fonction de la combinaison spécifique de médicaments utilisés. Comme indiqué, plusieurs combinaisons différentes d'inhibiteurs de BRAF / MEK et de médicaments d'immunothérapie sont en cours d'évaluation.
Les inhibiteurs de BRAF et de MEK sont pris par voie orale, les médicaments les plus courants étant utilisés deux fois par jour à jeun. Il est important de parler à votre médecin de ce qu'il faut faire si vous oubliez accidentellement une dose. Les inhibiteurs de point de contrôle sont administrés par voie intraveineuse dans un centre de perfusion.
Effets secondaires
Les effets secondaires spécifiques auxquels vous pouvez vous attendre varient en fonction des médicaments particuliers qui vous sont prescrits.
- Les effets secondaires des inhibiteurs de BRAF / MEK comprennent l'épaississement de la peau et les éruptions cutanées, la diarrhée, la fièvre, les frissons, les douleurs articulaires et la fatigue.
- Les effets secondaires les plus courants des inhibiteurs de point de contrôle comprennent l'inflammation (des poumons, de la peau, du tractus gastro-intestinal, etc.) et des problèmes endocriniens (tels que l'hypothyroïdie).
De manière assez surprenante, la combinaison d'un inhibiteur de BRAF et d'un inhibiteur de MEK a tendance à provoquer moins d'effets secondaires que l'un ou l'autre des médicaments utilisés seuls.
Avertissements et interactions
Chez les personnes âgées, le risque d'effets indésirables avec les inhibiteurs de BRAF est augmenté et les personnes de plus de 75 ans doivent être surveillées de très près.
Les inhibiteurs de BRAF ne doivent pas être utilisés par les personnes qui ont des tumeurs qui ne contiennent pas de mutations BRAF car ces médicaments peuvent en fait entraîner une croissance plus rapide du cancer.
Un mot de Verywell
Des progrès significatifs ont été réalisés dans le traitement du mélanome métastatique avec à la fois une thérapie ciblée et une immunothérapie, et maintenant des combinaisons de ces traitements suggèrent des améliorations encore plus importantes de la survie. Cependant, les traitements évoluant rapidement, il peut être difficile de trouver des informations à jour pour vous aider à prendre des décisions.
Il est important de poser beaucoup de questions. Obtenir un deuxième avis dans un centre de cancérologie qui compte uniquement des médecins spécialisés dans le mélanome peut également être bénéfique. Se connecter en ligne avec la communauté du cancer du mélanome métastatique peut également être inestimable et constituer une source de soutien même pendant que vous découvrez les dernières nouvelles sur votre maladie.