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La maladie de Fabry est une maladie génétique rare causée par des anomalies d’une enzyme qui digère normalement certains composés liposolubles dans les cellules du corps. Ces composés s'accumulent dans les lysosomes - qui sont présents dans les cellules et tous les organes - au fil du temps et causent des dommages. La maladie de Fabry peut affecter de nombreux organes différents, y compris le cœur, les poumons et les reins, entraînant un large éventail de symptômes.La maladie de Fabry est considérée comme une maladie du stockage lysosomal et également comme une sphingolipidose (un trouble classé par l'accumulation nocive de lipides dans le corps). Il est transmis à travers le chromosome X. La maladie a été signalée pour la première fois en 1898 par les Drs. William Anderson et Johann Fabry, et est également connue sous le nom de «déficit en alpha-galactosidase A», en référence à l'enzyme lysosomale qui est rendue inefficace par des mutations.
Étant donné que la maladie est rare, un simple soupçon qu'un individu en souffre peut conduire à des tests de diagnostic et, à son tour, à un diagnostic.
Synonymes de la maladie de Fabry:
- Déficit en alpha-galactosidase A
- Maladie d'Anderson-Fabry
- Angiokératome corporis diffusum
- Angiokératome diffus
- Déficit en céramide trihexosidase
- Carence en GLA
Symptômes
L'âge auquel les symptômes se développent, ainsi que les symptômes spécifiques eux-mêmes, peuvent varier en fonction du type de maladie de Fabry. Dans la maladie de Fabry classique, les premiers symptômes apparaissent pendant l'enfance ou l'adolescence et suivent en quelque sorte une progression prévisible des symptômes et des manifestations tout au long de la vie d'une personne. Cependant, les personnes atteintes de la maladie de Fabry peuvent ne pas développer tous ces symptômes.
Les premiers signes de la maladie de Fabry comprennent des douleurs nerveuses dans les mains et les pieds et de petites taches sombres sur la peau, appelées angiokératomes. Les manifestations ultérieures peuvent impliquer le système nerveux, une capacité réduite à transpirer, le cœur et les reins. Certaines personnes ont une forme non classique de la maladie de Fabry dans laquelle les symptômes n'apparaissent que beaucoup plus tard dans la vie et impliquent moins d'organes.
Enfance / pré-ado à adolescence:
- Douleur, engourdissement ou brûlure des mains ou des pieds
- Télangiectasies, ou «varicosités», sur les oreilles ou les yeux
- Petites taches sombres sur la peau (angiokératome), souvent entre les hanches et les genoux
- Problèmes gastro-intestinaux qui imitent le syndrome du côlon irritable, avec douleurs abdominales, crampes et selles fréquentes
- Opacification de la cornée de l'œil, ou dystrophie cornéenne, qui est détectable par un ophtalmologiste et généralementne pas altérer la vision
- Paupières supérieures gonflées
- Phénomène de Raynaud
Jeune adulte:
- Télangiectasies plus grosses
- Plus d'angiokératomes ou de petites taches sombres sur la peau
- Diminution de la capacité à transpirer et difficulté à réguler la température corporelle
- Lymphœdème ou gonflement des pieds et des jambes
Âge adulte, milieu de la vie et au-delà:
- Maladie cardiaque, arythmies et problèmes de valvule mitrale
- Maladie du rein
- Coups
- Symptômes de type sclérose en plaques, c.-à-d. Symptômes tachetés du système nerveux
Au fil du temps, la maladie de Fabry peut entraîner une maladie cardiaque connue sous le nom de cardiomyopathie restrictive dans laquelle le muscle cardiaque développe un type de raideur anormale. Alors que le muscle cardiaque raidi est toujours capable de serrer ou de se contracter normalement et qu'il est donc capable de pomper le sang, il devient de moins en moins capable de se détendre complètement pendant la phase diastolique ou de remplissage du rythme cardiaque. Le remplissage restreint du cœur, qui donne son nom à cette affection, fait reculer le sang lorsqu'il tente de pénétrer dans les ventricules, ce qui peut provoquer une congestion dans les poumons et dans d'autres organes.
À mesure que les patients atteints de la maladie de Fabry vieillissent, des lésions des petits vaisseaux sanguins peuvent également provoquer des problèmes supplémentaires tels qu'une fonction rénale réduite. La maladie de Fabry peut également causer un problème du système nerveux appelé dysautonomie. Ces problèmes du système nerveux autonome, en particulier, sont responsables de la difficulté à réguler la température corporelle et de l'incapacité à transpirer que certaines personnes atteintes de la maladie de Fabry éprouvent.
Symptômes chez les femmes
Il est possible que les femmes soient aussi gravement touchées que les hommes, mais en raison de la génétique liée à l'X de la maladie de Fabry, les hommes sont plus souvent gravement touchés que les femmes.
Les femmes avec un chromosome X affecté peuvent être des porteurs asymptomatiques de la maladie, ou elles peuvent développer des symptômes, auquel cas les symptômes sont généralement plus variables que chez les hommes atteints de la maladie de Fabry classique. À noter, il a été rapporté que les femmes atteintes de la maladie de Fabry peuvent souvent être diagnostiquées à tort comme ayant le lupus ou d'autres conditions.
Dans les cas plus graves, les femmes peuvent avoir un «syndrome de Fabry de type classique», qui se produit lorsque les chromosomes X normaux sont inactivés au hasard dans les cellules affectées.
Autres symptômes
Les personnes atteintes de la maladie de Fabry classique peuvent présenter d'autres symptômes, notamment des symptômes dans les poumons, une bronchite chronique, une respiration sifflante ou des difficultés à respirer. Ils peuvent également avoir des problèmes de minéralisation osseuse, y compris l'ostéopénie ou l'ostéoporose. Des maux de dos principalement au niveau des reins ont été décrits. Des bourdonnements d'oreilles ou des acouphènes et des vertiges peuvent survenir chez les personnes atteintes du syndrome de Fabry. Les maladies mentales, telles que la dépression, l'anxiété et la fatigue chronique, sont également courantes.
Les causes
Pour les personnes atteintes de la maladie de Fabry, le problème commence dans les lysosomes. Les lysosomes sont ces minuscules sacs d'enzymes dans les cellules qui aident à digérer ou à décomposer les substances biologiques. Ils aident à nettoyer, éliminer et / ou recycler les matériaux que le corps est autrement incapable de décomposer et qui autrement s'accumuleraient dans le corps.
Carence enzymatique lysosomale
L'une des enzymes que les lysosomes utilisent pour digérer les composés est appelée alpha-galactosidase A, ou alpha-Gal A. Dans la maladie de Fabry, cette enzyme est défectueuse, et la maladie de Fabry est donc également connue sous le nom de déficit en alpha-Gal A. Cette enzyme décompose normalement un type spécifique de graisse, ou sphingolipide, appelé globotriaosylcéramide.
En général, il est possible qu'une enzyme présente un défaut et remplisse encore une partie de sa fonction normale. Dans la maladie de Fabry, mieux cette enzyme défectueuse est capable de faire son travail, moins la personne est susceptible d'avoir des symptômes. On pense que, pour avoir des symptômes de la maladie de Fabry, l’activité de l’enzyme doit être réduite à environ 25% de la normale.
Variantes de la maladie de Fabry
On sait que différentes formes de maladie de Fabry se produisent, en fonction du bon ou du mauvais fonctionnement de l'enzyme défectueuse. Chez les personnes qui ont ce que l’on appelle maintenant «la forme classique» de la maladie de Fabry, l’enzyme défectueuse ne fonctionne vraiment pas du tout. Cela se traduit par l'accumulation de sphingolipides dans une grande variété de cellules, provoquant ainsi le dépôt de composés dans une grande variété de tissus, d'organes et de systèmes. Dans de tels cas de déficit enzymatique profond, les cellules ne peuvent pas décomposer les glycosphingolipides, en particulier un globotriaosylcéramide, qui s'accumule au fil du temps dans pratiquement tous les organes, provoquant les dommages cellulaires et les blessures associés à la maladie de Fabry.
Maladie de Fabry atypique ou d'apparition tardive
Dans d'autres formes de maladie de Fabry, l'enzyme fonctionne toujours à temps partiel ou avec une activité d'environ 30% de la normale. Ces formes sont connues sous le nom de «maladie de Fabry atypique» ou de «maladie de Fabry d'apparition plus tardive» et elles peuvent ne pas être signalées à des soins médicaux tant qu'une personne n'a pas atteint la quarantaine, la cinquantaine ou même des décennies plus tard. Dans ces cas, il y a encore des effets néfastes, souvent au niveau du cœur. En tant que telle, la maladie est parfois découverte accidentellement chez une personne évaluée pour des problèmes cardiaques inexpliqués.
Modèle d'héritage
La maladie de Fabry est héritée d'une manière liée à l'X, ce qui signifie que le gène muté ou défectueux est situé sur le chromosome X. Les chromosomes X et Y sont probablement mieux connus pour leur rôle dans la détermination du sexe d’un bébé en tant qu’homme ou femme. Les femelles ont deux chromosomes X tandis que les mâles ont un chromosome X et un chromosome Y. Cependant, les chromosomes X et Y ont de nombreux autres gènes en plus de ceux qui déterminent le sexe d'un enfant. Dans le cas de la maladie de Fabry, le chromosome X porte le gène défectueux qui code pour l'enzyme alpha-Gal A.
Les hommes atteints de la maladie de Fabry transmettent leur chromosome X à toutes leurs filles de sorte que toutes les filles des hommes atteints porteront le gène de la maladie de Fabry. Les hommes touchés fontne pastransmettre le gène de la maladie de Fabry àtoutde leurs fils, parce que les fils, par définition, reçoivent le chromosome Y de leur père et ne peuvent pas hériter de la maladie de Fabry de leur père.
Lorsqu'une femme avec le gène Fabry a un enfant, il y a 50:50 de chances qu'elle transmette son chromosome X normal à l'enfant.Il y a également 50% de chances que chaque enfant né d'une femme avec le gène Fabry hérite du chromosome X affecté et ait le gène Fabry. On pense que la maladie de Fabry affecte environ un homme sur 40 000 à 60 000, tandis que chez les femmes, la prévalence est inconnue.
Diagnostic
La maladie de Fabry étant rare, le diagnostic commence par le soupçon qu'un individu en souffre. Des symptômes tels que des douleurs nerveuses, une intolérance à la chaleur, une diminution de la capacité à transpirer, de la diarrhée, des douleurs abdominales, des taches cutanées foncées et une urine mousseuse peuvent suggérer la maladie de Fabry.
Une opacification de la cornée de l’œil, un gonflement ou un œdème et des anomalies cardiaques peuvent également être des indices. Une histoire de maladie cardiaque ou d'accident vasculaire cérébral, dans le contexte de la maladie de Fabry, peut également être une considération chez ceux qui sont diagnostiqués plus tard dans la vie.
Ensuite, le diagnostic est confirmé à l'aide de divers tests, y compris potentiellement des tests enzymatiques et des tests moléculaires ou génétiques. Dans le cas des personnes ayant des antécédents familiaux évocateurs de la maladie de Fabry, des symptômes gastro-intestinaux inexpliqués, des douleurs aux extrémités, une maladie rénale, un accident vasculaire cérébral ou une maladie cardiaque chez un ou plusieurs membres de la famille, un dépistage de toute la famille peut être utile.
Test enzymatique
Chez les hommes soupçonnés d'avoir la maladie de Fabry, le sang peut être prélevé pour déterminer le niveau d'activité enzymatique alpha-Gal A dans les globules blancs ou les leucocytes. Chez les patients présentant un type de maladie de Fabry impliquant principalement le cœur ou la variante cardiaque de la maladie de Fabry, l'activité des leucocytes alpha-Gal A est généralement faible mais détectable, tandis que, chez les patients atteints de la maladie de Fabry classique, l'activité enzymatique peut être indétectable. Ce test enzymatique ne détectera pas environ 50% des cas de maladie de Fabry chez les femmes qui ne possèdent qu'une seule copie du gène muté et peut ne pas détecter de cas chez les hommes présentant des variantes de la maladie de Fabry. Cependant, les tests génétiques sont toujours conseillés dans tous les cas pour déterminer le plus d'informations possible.
Test génétique
L'analyse du gène alpha-Gal A pour les mutations est effectuée pour confirmer le diagnostic de la maladie de Fabry chez les hommes et les femmes. L'analyse génétique de routine peut détecter une mutation, ou un variant de séquence, chez plus de 97% des hommes et des femmes présentant une activité alpha-Gal A anormale. À ce jour, des centaines de mutations différentes dans le gène alpha-Gal A ont été découvertes.
Biopsie
La biopsie du cœur n'est généralement pas nécessaire chez les personnes souffrant de problèmes cardiaques associés à la maladie de Fabry. Cependant, cela peut parfois être fait lorsqu'il y a des problèmes avec le ventricule gauche du cœur et que le diagnostic est inconnu. Dans ces cas, les pathologistes rechercheraient des signes de dépôt de glycosphingolipides au niveau cellulaire. Dans certains cas, d'autres tissus peuvent être biopsiés, comme la peau ou les reins. Dans de très rares cas, la maladie de Fabry a été diagnostiquée accidentellement lorsque des médecins ont effectué des biopsies à la recherche de causes d'insuffisance d'organe (le plus souvent d'insuffisance rénale).
Traitement
Il existe une variété de traitements utilisés pour la maladie de Fabry, y compris la thérapie de remplacement enzymatique - il existe maintenant sur le marché un médicament encore plus récent conçu pour stabiliser l'enzyme du corps.
Thérapie de remplacement enzymatique
L'alpha-galactosidase A (alpha-Gal A) est l'enzyme déficiente chez les patients atteints de la maladie de Fabry, et le traitement des patients atteints de la maladie consiste principalement à remplacer cette enzyme manquante ou déficiente.
Les hommes atteints de la maladie de Fabry classique reçoivent souvent une thérapie de remplacement enzymatique dès l'enfance ou dès leur diagnostic, même lorsque les symptômes n'ont pas encore commencé.
Les femmes porteuses et les hommes atteints de la maladie de Fabry atypique, ou des types d'apparition plus tardive de la maladie de Fabry, pour qui un niveau solide d'activité enzymatique est préservé, peuvent bénéficier d'un remplacement enzymatique si la maladie de Fabry commence à prendre forme cliniquement, c'est-à-dire si l'enzyme est réduite l'activité affecte le cœur, les reins ou le système nerveux. Les lignes directrices contemporaines stipulent que le remplacement des enzymes doit être envisagé et est approprié une fois qu'il existe des preuves de lésions rénales, cardiaques ou du système nerveux central attribuables à la maladie de Fabry, même en l'absence d'autres symptômes typiques de Fabry.
Deux produits différents sont disponibles pour le remplacement des enzymes, et les deux semblent fonctionner également bien, bien qu'ils n'aient pas été comparés côte à côte dans les études: l'agalsidase alfa (Replagal) et l'agalsidase bêta (Fabrazyme), des médicaments intraveineux qui doivent être perfusés tous les deux semaines.
Les directives pédiatriques citent l'importance d'une thérapie de remplacement enzymatique précoce chez les enfants atteints de la maladie de Fabry, soulignant qu'une telle thérapie doit être envisagée chez les hommes atteints de la maladie de Fabry classique avant l'âge adulte, même s'ils ne présentent pas de symptômes.
Autres traitements
Les personnes atteintes de la maladie de Fabry reçoivent un traitement pour des problèmes rénaux, cardiaques et nerveux, ainsi que pour d'autres complications de lésions tissulaires induites par la maladie de Fabry.
Il a été démontré qu'un nouveau médicament appelé migalastat (Galafold) aide certains aspects de l'évolution de la maladie de Fabry chez un sous-ensemble de patients présentant des mutations «appropriées». Le médicament agit en stabilisant la propre enzyme alpha-Gal A dysfonctionnelle du corps, en l'aidant à trouver son chemin vers le lysosome et à fonctionner plus normalement chez les patients présentant des mutations appropriées. Galafold est le premier médicament oral qui s’est avéré utile chez certaines personnes atteintes de la maladie de Fabry, et depuis le 10 août 2018, la FDA a finalement approuvé Galafold pour les patients appropriés atteints de la maladie de Fabry. Il existe un test qui détermine si l’enzyme défectueuse d’une personne peut ou non être aidée par Galafold.
Un mot de Verywell
Il est important de savoir que la maladie de Fabry est très rare, mais elle est également souvent mal diagnostiquée, compte tenu de son large éventail de signes et de symptômes non spécifiques. Parce que la maladie de Fabry est si rare, les médecins peuvent ne pas y penser tout de suite dans la pratique de routine.
Il existe un vieil adage du type suivant: lorsque vous entendez des battements de sabots, pensez aux chevaux, pas aux zèbres. Un zèbre, dans l'argot médical américain, se réfère à l'établissement d'un diagnostic exotique lorsqu'un diagnostic simple et plus courant convient également. Chez les patients atteints de la maladie de Fabry, il n'est donc pas surprenant qu'un diagnostic initial erroné ou deux avec une autre condition soit courant. Un large éventail de diagnostics initialement envisagés chez des patients atteints de la maladie de Fabry a été rapporté dans des enquêtes sur le sujet.