Contenu
- Basiques
- Cancers qui peuvent avoir des mutations BRAF
- Essai
- Implications du traitement (inhibiteurs BRAF / MEK)
Nous examinerons exactement ce qu'est une mutation BRAF, sa fréquence dans différents types de cancer, les tests, les options de traitement actuellement disponibles et les avancées récentes telles que la trithérapie.
Basiques
Le cancer commence lorsqu'une série de mutations géniques ou d'autres altérations génomiques transforme une cellule normale en cellule cancéreuse. Certaines de ces mutations, appelées «mutations pilotes», codent pour des protéines qui stimulent la croissance de la tumeur. Vous pouvez entendre le terme «mutation ciblable» ou «mutation exploitable». Cela signifie qu'une mutation ou une autre altération des cellules cancéreuses peut être «ciblée» par un médicament disponible qui peut ralentir ou arrêter la croissance de la tumeur.
Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs
Le plus souvent, le cancer se développe après une série de mutations à la fois dans les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeur. Les proto-oncogènes sont des gènes normaux qui codent pour des protéines importantes pour stimuler la croissance et la division cellulaires. Ces gènes sont principalement actifs pendant le développement du fœtus dans l'utérus et pendant de courtes périodes chez l'adulte pour aider à la réparation des tissus. Lorsqu'ils sont mutés, les proto-oncogènes deviennent des oncogènes. Ces gènes peuvent être considérés comme un accélérateur sur une voiture bloquée en position de marche. BRAF est un proto-oncogène qui devient un oncogène lorsqu'il est muté; résultant en la production continue de protéines qui stimulent la prolifération cellulaire.
Les gènes suppresseurs de tumeurs sont des gènes qui codent pour des protéines qui fonctionnent pour réparer l'ADN endommagé ou pour éliminer les cellules qui ne peuvent pas être réparées. Lorsque ces gènes sont endommagés, ils permettent aux cellules anormales de continuer à croître et à se reproduire. Les gènes BRCA sont des exemples de gènes suppresseurs de tumeurs.
Le gène BRAF
Le gène BRAF est un proto-oncogène trouvé sur le chromosome 7, et devient un oncogène lorsqu'il est muté. Le gène code pour une protéine (une sérine-thréonine kinase) qui envoie des signaux de l'extérieur de la cellule vers le noyau qui à son tour entraîne la croissance d'une cellule. Découvert en 2002, l'oncogène est maintenant connu pour être un facteur important dans plus d'un type de cancer.
Alors que BRAF est un «moteur» important du mélanome, une mutation BRAF seule n'est pas responsable du développement du cancer (au moins une autre mutation est nécessaire pour que le cancer se développe). Seule, la mutation peut conduire au développement de grains de beauté bénins.
Mutations génétiques héréditaires ou acquises
Il est important de discuter brièvement de la différence entre les mutations génétiques acquises (somatiques) (mutations acquises après la naissance lors du processus de transformation d'une cellule cancéreuse) et les mutations héréditaires (germinales), mutations héritées de ses parents.
Les mutations BRAF associées au cancer sont presque toujours des mutations acquises. Contrairement aux mutations BRCA qui ont reçu beaucoup d'attention ces dernières années, ces mutations ne sont pas héritées des parents d'une personne et ne peux pas être transmis aux enfants. Ils ne sont présents que dans les cellules cancéreuses et non dans toutes les cellules du corps. Les mutations acquises sont beaucoup plus courantes en oncologie.
Mutations génétiques héréditaires (lignée germinale) vs acquises (somatiques)
Les types
Il existe plus de 30 types de mutations différents qui peuvent survenir dans le gène BRAF, et les types de mutations les plus courants peuvent varier selon le type de cancer.
BRAF V600E et BRAF V600K
Avec le mélanome, BRAF V600 E et BRAF V600K représentent environ 90% des mutations BRAF (avec BRAF V600E de loin la plus courante).
Mutations BRAF non V600
Avec l'adénocarcinome pulmonaire, environ 50% à 80% des mutations BRAF sont des variants non V600. Dans le cancer colorectal, 22% à 30% sont des variantes non V600.
Classes de mutations BRAF
La science en est à ses balbutiements en ce qui concerne l'évaluation des différents types de mutations BRAF en termes de traitement et de pronostic. Une étude de 2019 a examiné les mutations BRAF dans le cancer du poumon non à petites cellules; en les séparant en trois classes avec des caractéristiques cliniques différentes. Il se pourrait qu'à l'avenir, des thérapies spécifiques soient conçues pour traiter des sous-ensembles de mutations BRAF plutôt que des mutations BRAF en général.
Comment les mutations BRAF stimulent la croissance du cancer
Le gène BRAF code pour (est un modèle pour) une protéine appelée B-Raf. Les mutations dans le gène BRAF sont appelées "mutations activatrices" car la mutation entraîne une production continue de la protéine. La présence continue des protéines B-Raf, à son tour, entraîne une signalisation continue pour la cellule de se diviser et de se développer.
Les protéines B-Raf font partie d'une voie de signalisation (RAF-MEK-ERK) qui affecte la croissance cellulaire de plusieurs manières. Cette voie:
- Favorise la prolifération cellulaire
- Favorise la survie cellulaire
- Aide à la différenciation (la différenciation est le processus par lequel les cellules mûrissent de manière à avoir des fonctions spécifiques)
- Aide à la migration (mouvement des cellules)
- Inhibe l'apoptose (mort cellulaire ou autodestruction)
Cette voie est très importante dans l'utérus dans le processus d'embryogenèse, mais lorsqu'elle est activée en continu chez un adulte, elle peut entraîner une croissance incontrôlée des cellules (cancer).
Une partie de la difficulté dans le traitement du cancer réside dans le fait que les cellules cancéreuses ne sont pas seulement un clone de cellules qui se développent continuellement, mais qu'elles ont d'autres caractéristiques, telles que la capacité de se libérer et de se propager, d'éviter la mort cellulaire, etc. Ils sont également en constante évolution, développant de nouvelles mutations qui peuvent leur permettre d'échapper à nos traitements actuels.
Cellules cancéreuses et cellules normales: en quoi sont-elles différentes?Cancers qui peuvent avoir des mutations BRAF
À l'heure actuelle, plusieurs types différents de cancer ont été trouvés pour héberger des mutations BRAF, bien que la fréquence, ainsi que la réponse aux inhibiteurs de BRAF, varie.
Les mutations BRAF sont un exemple de l'évolution du traitement du cancer. Dans le passé, les cancers étaient généralement traités selon leur type (comme le cancer du sein ou le traitement du cancer du côlon). Les inhibiteurs de BRAF, en revanche, sont ce qui est maintenant considéré "agnostique de la tumeur"médicaments. Cela signifie que les médicaments peuvent fonctionner pour différents types du cancer (par exemple, mélanome, cancer du poumon et cancer du côlon) aussi longtemps que les cellules cancéreuses ont le même type de mutation responsable de la croissance de la tumeur.
La lecture d'études sur les mutations BRAF peut prêter à confusion. Lorsque le terme «BRAF de type sauvage» ou BRAF WT est utilisé pour décrire une tumeur, il fait référence à un cancer qui ne pas ont une mutation BRAF.
Mélanome
Des mutations BRAF sont présentes dans un grand nombre de mélanomes, et leur découverte a conduit à des traitements qui ont changé les perspectives pour certaines personnes atteintes de mélanome métastatique ou localement avancé (stade IIIB ou stade IIIC). Présent dans environ 40% à 60% des mélanomes, environ 90% sont des mutations BRAF V600E, la plupart des autres étant BRAF V600K.
Les mutations BRAF semblent être plus fréquentes chez certaines personnes et avec certaines tumeurs, notamment:
- Jeunes atteints de mélanome
- Tumeurs trouvées dans des zones du corps qui n'ont pas de dommages chroniques du soleil (les tumeurs muqueuses, telles que le mélanome anal, ont une incidence élevée de mutations BRAF)
- Tumeurs classées comme étendues superficielles ou nodulaires
Les tumeurs positives pour le BRAF semblent également être plus susceptibles de se propager au cerveau.
Cancer du poumon non à petites cellules (adénocarcinome du poumon)
Des mutations BRAF sont présentes chez un petit nombre (environ 3%) de personnes atteintes du type de cancer du poumon non à petites cellules appelé adénocarcinome pulmonaire. C'est le type de cancer du poumon le plus courant chez les non-fumeurs, les femmes et les jeunes qui développent la maladie.
Avec l'adénocarcinome pulmonaire, des mutations BRAF peuvent être présentes lorsque la tumeur est diagnostiquée, mais sont plus souvent trouvées comme une mutation de résistance - une mutation qui se développe dans un cancer qui a déjà été traité avec une autre thérapie ciblée (comme un inhibiteur de l'EGFR). Les mutations de résistance permettent à une tumeur qui avait été précédemment contrôlée par une thérapie ciblée de contourner la voie ciblée par le médicament et de recommencer à se développer.
Cancer colorectal
Les mutations BRAF sont courantes dans le cancer du côlon, mais surviennent principalement dans les cancers «sporadiques» (non génétiques). Il est très rare que des mutations BRAF soient présentes dans les cancers héréditaires du côlon, comme ceux chez les personnes atteintes du syndrome de Lynch. De cette manière, la présence de la mutation peut fournir des informations sur le fait que le cancer a une base génétique ou non.
Les tumeurs du côlon avec mutations BRAF sont plus fréquentes:
- Chez les femmes
- Chez les personnes diagnostiquées à un âge plus avancé
- Chez les personnes qui n'ont pas d'antécédents familiaux de cancer du côlon
- Chez les personnes atteintes d'un cancer du côlon droit
Alors que le traitement traitant des mutations BRAF dans les tumeurs du côlon était relativement inefficace dans le passé, la nouvelle trithérapie offre beaucoup plus de promesses.
Leucémie à cellules poilues
Les mutations BRAF sont relativement fréquentes avec la leucémie à cellules poilues. La présence d'une mutation BRAF peut aider à distinguer la leucémie à cellules poilues des autres lymphomes ou leucémies à cellules B.
Cancer de la thyroïde
Des mutations BRAF sont présentes dans un grand nombre de cancers anaplasiques de la thyroïde (une tumeur très agressive et difficile à traiter) et jusqu'à la moitié des cancers papillaires de la thyroïde. Les mutations BRAF ne sont pas trouvées dans le cancer de la thyroïde folliculaire, les carcinomes médullaires ou les tumeurs bénignes, de sorte que la présence de la mutation peut aider à distinguer différents types de cancer de la thyroïde.
Avec le cancer papillaire de la thyroïde, la présence d'une mutation BRAF est associée à un risque plus élevé de récidive et de propagation aux ganglions lymphatiques.
Cancer de l'ovaire séreux
Les mutations BRAF sont relativement fréquentes chez les personnes atteintes d'un cancer séreux de l'ovaire. Le fait que les inhibiteurs de BRAF puissent être efficaces pour le traitement est une autre raison pour laquelle tout les femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire doivent subir un test de détection de mutations en plus de Mutations BRCA.
Mutations géniques non BRCA associées au cancer de l'ovaireAutres
Des mutations BRAF ont été trouvées dans un certain nombre d'autres cancers, bien que rarement (généralement moins de 3%) et on ne sait pas encore quelle pourrait être la signification de la mutation par rapport au traitement. Certains d'entre eux incluent:
- Lymphome non hodgkinien
- Leucémie lymphoblastique aiguë
- Cancer des voies biliaires
- Cancer de l'estomac, tumeurs stromales gastro-intestinales
- Cancer de l'oesophage
- Épendymome
- Gliome
- Cholangiocarcinome
- Histiocytose à cellules de Langerhans
- Ganglioneurome
Autres conditions liées aux mutations BRAF
Alors que les mutations BRAF associées au cancer sont presque toujours somatiques (mutations acquises), les mutations acquises et héréditaires peuvent être responsables de certaines conditions non liées au cancer, telles que le syndrome cardiofaciocutané, le syndrome de Noonan, la maladie d'Erdheim Chester et le naevus mélanocytaire géant.
Essai
Le dépistage des mutations BRAF est essentiel à la fois pour ceux qui ont une mutation BRAF et pour ceux qui ne le sont pas. Ceux qui ont la mutation peuvent être éligibles à un traitement qui a une chance significative de contrôler le cancer pendant un certain temps. Pourtant, les tests sont également importants pour ceux qui ne sont pas porteurs de la mutation. Par exemple, utiliser des inhibiteurs de BRAF dans les mélanomes sans pour autant une mutation BRAF peut en fait conduire à la progression d'une tumeur.
Les tests sont recommandés selon les lignes directrices pour le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du côlon, le cancer de l'ovaire séreux et autres.
Méthodes
Plusieurs méthodes différentes de test pour BRAF sont actuellement disponibles. Le séquençage de l'ADN (par exemple, le séquençage de nouvelle génération) prend du temps, mais il s'agit de l'étalon-or car il peut détecter différents types de mutations BRAF, ainsi que de nombreuses autres altérations qui peuvent être traitées. Un test plus rapide (PCR) peut être effectué, mais ne détecte que les mutations V600E.
Test de tumeur vs biopsie liquide
Historiquement, les tests effectués sur un échantillon de tissu obtenu par biopsie ont été l'étalon-or. Malheureusement, les biopsies tissulaires sont invasives et peuvent ne pas toujours être possibles. Ces dernières années, un simple test sanguin qui recherche des fragments d'ADN tumoral (ADN acellulaire) dans le sang a offert une option supplémentaire pour les tests génomiques. Les biopsies liquides se sont révélées comparables aux biopsies tissulaires dans certains cas, bien que de nombreux oncologues pensent que l'idéal est de faire des tests génomiques sur des échantillons de tissus et de sang.
Désaccord
Le concept de discordance est important pour les personnes atteintes d'un cancer avancé. Certaines personnes peuvent être conscientes que le cancer du sein peut changer. Par exemple, une tumeur qui était autrefois positive aux récepteurs des œstrogènes peut devenir négative (et vice versa) lorsqu'elle progresse ou se propage. Il en va de même pour les altérations génomiques telles que les mutations BRAF.
Pour cette raison, de nombreux oncologues recommandent nouveau test une tumeur si elle progresse ou se propage (même si le séquençage de nouvelle génération a déjà été effectué). Il peut également y avoir une discordance au sein d'une tumeur, de sorte que certaines parties de la tumeur ont une mutation BRAF et d'autres pas. Un avantage potentiel des biopsies liquides est qu'elles peuvent détecter des mutations présentes dans une tumeur, mais non visibles dans une zone spécifique biopsiée.
Un scénario courant est celui d'un adénocarcinome pulmonaire qui progresse. Étant donné que BRAF se développe généralement comme un mutation de résistance, cela pourrait ne pas être présent lors du test initial mais peut être présent lorsqu'une tumeur progresse.
Les cancers changent continuellement et développent de nouvelles mutations. Avec le mélanome, les métastases sont plus susceptibles d'être positives à BRAF qu'une tumeur primitive.
Implications du traitement (inhibiteurs BRAF / MEK)
Il existe plusieurs implications thérapeutiques importantes associées à la présence de mutations BRAF; ce qui souligne l'importance des tests. Non seulement certaines tumeurs qui sont des tumeurs BRAF positives peuvent être traitées avec des thérapies ciblées pour contrôler la croissance du cancer, mais les tumeurs qui hébergent des mutations BRAF peuvent répondre différemment à autre formes de traitement, telles que la chimiothérapie ou l'immunothérapie. La présence de mutations BRAF peut également fournir des informations sur le pronostic d'une tumeur, car les tumeurs qui hébergent des mutations BRAF peuvent se comporter différemment sur le plan clinique.
Inhibiteurs BRAF
Les inhibiteurs de BRAF sont des médicaments qui ciblent les voies utilisées par les cellules cancéreuses pour se développer dans les tumeurs qui hébergent des mutations BRAF. Contrairement aux médicaments de chimiothérapie, ces médicaments ne «tuent» pas les cellules cancéreuses, mais contrôlent plutôt la croissance d'une tumeur en interrompant la voie de signalisation qui conduit à la croissance et à la division des cellules. En tant que tels, ils ne «guérissent» pas (généralement) un cancer, mais peuvent parfois contrôler la croissance d'un cancer pendant une période de temps significative.
Thérapie combinée
Les inhibiteurs de BRAF sont le plus souvent utilisés avec des médicaments qui inhibent la croissance d'une tumeur à d'autres points de la voie de signalisation (tels que les inhibiteurs de MEK).Fait intéressant, l'ajout d'un inhibiteur de MEK à un inhibiteur de BRAF est en fait associé à moins effets secondaires que l'utilisation d'un inhibiteur de BRAF seul. La combinaison semble également fonctionner pendant une période de temps plus longue.
Thérapie triple
Avec à la fois le mélanome et le cancer du côlon, la combinaison d'un inhibiteur de BRAF et d'un inhibiteur de MEK avec un autre médicament s'est révélée prometteuse dans les essais cliniques.
Inhibiteurs BRAF
Il y a maintenant trois inhibiteurs de BRAF qui ont été approuvés. Ces médicaments attaquent directement la protéine codée par le gène BRAF muté.
- Zelboraf (vemurafenib): il s'agissait du premier médicament approuvé en 2011 pour les mutations BRAF V600E
- Taflinar (dabrafenib): Taflinar a été approuvé (en association avec Mekinist) en 2013 pour les mutations V600 E et V600K
- Braftovi (encorafénib)
Inhibiteurs MEK
- Mekinist (trametinib)
- Cotellic (cobimétinib)
- Mektovi (binimétinib)
Mélanome métastatique
Avec le mélanome métastatique, l'utilisation d'une combinaison d'un inhibiteur de BRAF et d'un inhibiteur de MEK a changé la donne pour de nombreuses personnes. Parmi les personnes traitées, près des deux tiers des personnes atteintes de tumeurs BRAF positives répondront. Des combinaisons plus récentes (telles que la combinaison de Braftovi et Mektovi) peuvent fonctionner encore mieux ou entraîner un contrôle plus long. Par rapport à l'étalon-or précédent (le médicament de chimiothérapie dacarbazine), ces thérapies ciblées peuvent augmenter à la fois la survie sans progression et la survie globale.
Malheureusement, les cancers deviennent presque toujours résistants à ces médicaments après un certain temps; généralement dans un délai d'un an.
Dilemme
Il y a actuellement un dilemme lorsqu'il s'agit de choisir le meilleur traitement pour les personnes atteintes de mélanome métastatique avec mutations BRAF. La thérapie ciblée a de fortes chances de fonctionner, mais ne contrôle la maladie que pendant un certain temps. En revanche, l'immunothérapie a moins de chances de fonctionner, mais dans certains cas, elle peut contrôler la maladie pendant une longue période; quelque chose appelé non pas un remède, mais un "réponse durable.’
Le traitement ciblé (BRAF plus inhibiteurs de MEK) pour le mélanome métastatique a un taux de réponse élevé mais ne dure en moyenne qu'environ un an. L'immunothérapie a un taux de réponse plus faible, mais parfois une durée d'action beaucoup plus longue.
Thérapie triple
Des essais cliniques sont en cours pour évaluer l'association d'une thérapie ciblée (inhibiteurs de BRAF et MEK) avec des médicaments d'immunothérapie appelés inhibiteurs de point de contrôle (inhibiteurs de PD-1 et PD-L1). Celles-ci incluent quelques études prometteuses publiées en juin 2019 qui suggèrent que, pour au moins certaines personnes, la combinaison peut entraîner une réponse plus longue:
- Une association de Taflinar et Mekinist plus Keytruda (pembrolizumab)
- Une combinaison de Zelboraf et Cotellic plus Tecentriq (atezolizumab)
Mélanome de stade III
Une combinaison d'un inhibiteur de BRAF et d'un inhibiteur de MEK peut également être utilisée chez les personnes atteintes d'un mélanome localement avancé (tel que stade IIIB et stade IIIC) pour réduire le risque de récidive (traitement adjuvant).
Traitement adjuvant du mélanomeCancer du poumon
Une combinaison de l'inhibiteur BRAF Taflinar et de l'inhibiteur MEK Mekinist est approuvée pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules avec une mutation BRAF V600E, avec un taux de réponse de 64% dans les études. Les lignes directrices recommandent également d'éviter l'immunothérapie de première ligne chez les personnes présentant des mutations BRAF (Keytruda) même si les taux de PD-L1 sont élevés car les personnes atteintes de mutations BRAF semblent moins susceptibles de répondre.
Cancer colorectal
Un grand nombre de cancers du côlon non héréditaires ont des mutations BRAF, mais les études utilisant une combinaison d'inhibiteurs de BRAF et de MEK ont montré un faible taux de réponse (environ 5% avec l'inhibition de BRAF seule et 12% avec l'association).
Dans le passé, on pensait que la présence d'une mutation BRAF pouvait rendre un cancer du côlon peu susceptible de répondre à un inhibiteur de l'EGFR, mais cela semble dépendre d'autres changements génétiques dans la tumeur. Avec le cancer du côlon, les tumeurs qui ont une mutation BRAF mais pas une mutation KRAS peuvent ne pas bien répondre aux inhibiteurs de l'EGFR tels que le cetuximab ou le panitumumab).
Inhibiteurs BRAF + MEK + EGFR
Une étude de 2019 a révélé que l'utilisation d'une trithérapie avec l'inhibiteur de BRAF Mektovi, l'inhibiteur de MEK Braftovi et l'inhibiteur de l'EGFR Erbitux (cetuximab) entraînait un taux de réponse plus élevé et une survie significativement plus longue chez les personnes atteintes d'une mutation BRAF V600E.
La résistance
Malheureusement, la plupart des tumeurs deviennent résistantes à ces thérapies ciblées avec le temps. Des recherches sont en place pour évaluer les mutations de résistance qui se développent dans l'espoir que d'autres cibles puissent être identifiées et traitées en cas de résistance.
Un mot de Verywell
La science entourant les mutations BRAF est jeune, bien que déjà des approbations soient présentes qui peuvent prolonger à la fois la durée et la qualité de vie de certaines personnes qui ont des tumeurs avec les mutations. Non seulement les tests génomiques permettent à un plus grand nombre de personnes d'obtenir des traitements efficaces, mais cela fait progresser notre compréhension de l'histoire naturelle du cancer; quelque chose qui est important car de nouvelles thérapies sont développées pour combattre la maladie.
Cependant, étant donné que la science progresse si rapidement, il est difficile pour un médecin de se tenir au courant de tous les changements avec tous les cancers. Se renseigner sur votre maladie, obtenir un deuxième (ou un troisième avis), remettre en question les essais cliniques potentiels et défendre votre cause sont tous importants pour recevoir les meilleurs soins possibles pour votre cancer.
Comment vous défendre en tant que patient atteint de cancer