Contenu
- Qu'est-ce que l'amyloïde-bêta?
- Destruction de la synapse
- Actine et Cofiline
- Cibles de drogue
- Théories alternatives
Alors que de nombreuses questions restent sans réponse, l'hypothèse de la cascade amyloïde propose qu'une accumulation excessive d'un peptide appelé amyloïde-bêta est l'événement clé de la maladie d'Alzheimer: cette accumulation déclenche une série d'événements qui entraînent la mort des cellules cérébrales, et finalement, La maladie d'Alzheimer.
Qu'est-ce que l'amyloïde-bêta?
L'amyloïde-bêta, également appelée bêta-amyloïde, est formée à partir d'une grande protéine appelée protéine précurseur amyloïde (APP). Les chercheurs ne connaissent pas encore exactement la fonction de l'APP, mais cela peut avoir un impact sur l'activité des cellules cérébrales.
Des enzymes spéciales (appelées sécrétase) coupent cette protéine à des sites spécifiques, et l'un des produits de ce «clivage» est le peptide amyloïde-bêta.
Ces peptides amyloïdes-bêta s'agglutinent en ce qu'on appelle des oligomères, et selon l'hypothèse de la cascade amyloïde, ce sont ces oligomères qui sont toxiques pour les cellules cérébrales, provoquant les problèmes cognitifs très précoces de la maladie d'Alzheimer.
Plus tard, ces oligomères forment les plaques caractéristiques de la maladie d'Alzheimer, mais ce sont les oligomères - par opposition aux plaques - qui sont les véritables agents toxiques.
Destruction de la synapse
En fait, les recherches publiées dans la revue Science en 2013, la bêta-amyloïde commence à détruire les synapses avant qu'elle ne s'agglutine en plaques entraînant la mort des cellules nerveuses.
En utilisant des souris génétiquement modifiées, les chercheurs ont identifié une nouvelle protéine, appelée PirB chez la souris et LilrB2 chez l'homme, attire les amas amyloïdes-bêta et déclenche une cascade d'activités biochimiques qui entraînent la destruction des synapses.
Les souris sans PirB étaient résistantes à la dégradation de la mémoire et à la perte de synapse associées à la maladie d'Alzheimer.
Actine et Cofiline
En outre, la recherche a identifié une autre enzyme, la cofiline, et son interaction avec la protéine actine pourrait être la clé pour comprendre le déclin de la mémoire dans la maladie d'Alzheimer.
L'actine est une protéine constitutive essentielle au maintien de la structure synaptique. Cofilin décompose l'actine.
Lorsque l'amyloïde-bêta se lie avec PirB, l'activité de la cofiline augmente, entraînant la destruction de l'actine et la détérioration des synapses entraînant une perte de mémoire.
Cibles de drogue
L'hypothèse amyloïde-bêta a joué un rôle déterminant dans le développement de médicaments pour prévenir et traiter la maladie d'Alzheimer. Cependant, à ce jour, les sociétés pharmaceutiques n'ont pas eu beaucoup de succès avec cela.
Solanezumab
En 2016, Eli Lilly a cessé les essais sur son médicament contre la maladie d'Alzheimer, le solanezumab, après que les patients qui le prenaient n'ont montré aucun signe d'amélioration par rapport à ceux prenant un placebo.
Le médicament, conçu pour réduire l'accumulation de plaques amyloïdes sur le cerveau, a été étudié chez 2 129 patients diagnostiqués avec une démence légère due à la maladie d'Alzheimer et participant à l'essai multinational EXPEDITION3.
Bien que la recherche suggère que le solanezumab était efficace pour décomposer les plaques amyloïdes-bêta, le médicament n'a pas eu d'impact sur le fonctionnement cognitif.
Verubecestat
En 2017, Merck a cessé les essais de son médicament contre la maladie d'Alzheimer, le verubécestat, un inhibiteur de l'enzyme 1 de clivage des protéines bêta-amyloïdes précurseurs (BACE).
Dans une étude portant sur 1 958 patients avec un diagnostic clinique de maladie d'Alzheimer légère à modérée, le médicament a réduit les niveaux de bêta-amyloïde dans le liquide céphalo-rachidien, mais n'a pas eu d'incidence sur la mémoire ou la fonction cognitive.
L'essai a été interrompu prématurément en raison d'un manque d'efficacité et d'événements indésirables, notamment des éruptions cutanées, des chutes et des blessures, des troubles du sommeil, des idées suicidaires, une perte de poids et un changement de couleur des cheveux.
Théories alternatives
Bien que plusieurs sources de preuves soutiennent l'hypothèse de la cascade amyloïde, elle présente également un certain nombre de défis. D'une part, l'amyloïde-bêta qui s'accumule dans les plaques se produit dans le vieillissement normal ainsi que dans la maladie d'Alzheimer.
D'autre part, les dépôts d'une autre protéine appelée tau forment des enchevêtrements qui correspondent mieux aux problèmes cognitifs de la maladie d'Alzheimer que les plaques.
Enfin, il existe d'autres théories alternatives, telles que l'hypothèse de la cascade mitochondriale, qui ont été proposées pour expliquer les causes de la maladie d'Alzheimer.