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La pseudoprogression du cancer, ou l'aggravation apparente d'un cancer alors qu'il s'améliore réellement, est un concept relativement nouveau dans le traitement du cancer. À l'exception d'un type de cancer du cerveau, ce n'est qu'après l'introduction de médicaments d'immunothérapie tels que les inhibiteurs de point de contrôle qu'il est devenu relativement courant de voir des tumeurs augmenter en taille sur les études d'imagerie initialement, seulement pour diminuer en taille (ou en nombre de métastases ) plus tard.La pseudoprogression est importante à comprendre et à gérer de manière appropriée car elle doit être distinguée de la véritable progression. Avec une véritable progression, la poursuite des inhibiteurs de point de contrôle continuerait une thérapie qui n'est pas efficace. Mais la poursuite des inhibiteurs de point de contrôle avec pseudoprogression est importante car les tumeurs finiront par répondre à ces médicaments, parfois avec des réponses spectaculaires et durables (amélioration durable du cancer).
Aperçu
L'introduction de médicaments d'immunothérapie a changé la donne dans le traitement du cancer, mais a apporté avec elle des concepts qui n'étaient pas vus (du moins pas souvent) avec les options de traitement antérieures. Certains d'entre eux incluent:
- Réponses durables: Une «réponse durable» est un terme qui désigne une réponse à un traitement de longue durée. Un certain nombre de personnes (mais toujours minoritaires) atteintes de cancers très avancés ont vu leurs tumeurs bien maîtrisées et parfois disparaître complètement sans preuve de retour. Et avec les inhibiteurs de point de contrôle, contrairement aux traitements tels que la chimiothérapie, le traitement peut continuer à fonctionner même après l'arrêt du médicament. Il a même été dit que certaines personnes traitées avec ces médicaments pourraient être guéries de leur cancer de stade 4. Ce n'est pas surprenant; il y a eu de rares cas de rémission spontanée du cancer, et le mécanisme semble être similaire à celui des médicaments d'immunothérapie.
- Hyperprogression: Chez un petit pourcentage de personnes, recevoir des inhibiteurs de point de contrôle a entraîné une croissance très rapide de leurs cancers - plus rapide que ce à quoi on pourrait s'attendre si le cancer avait progressé à son propre rythme.
- Pseudoprogression: La pseudoprogression d'un cancer fait référence à une augmentation de la taille d'une tumeur ou du nombre de métastases aux tests d'imagerie, c'est-à-dire ne pas en raison de la croissance ou de la propagation du cancer.
Malheureusement, bien qu'il existe des tests qui peuvent aider à prédire qui répondra le mieux à ces médicaments, il n'existe actuellement aucun moyen objectif de prédire qui pourrait développer une hyperprogression ou une pseudoprogression.
Définitions de la pseudoprogression
Il n'y a pas de définition universellement acceptée de la pseudoprogression, et la définition précise varie d'une étude à l'autre.
Dans une étude de 2019 portant sur des personnes atteintes d'un cancer du poumon non à petites cellules, une pseudoprogression a été diagnostiquée si une réponse définie par les critères de réponse dans les tumeurs solides (RECIST) se produisait après une progression définie par RECIST, avec une diminution du plus grand diamètre des lésions ciblées de au moins 30% à partir du moment de la détermination de la progression (pas de la ligne de base).
Dans une étude de 2018 chez des personnes atteintes de mélanome métastatique, la pseudoprogression a été définie comme une augmentation de la charge tumorale à l'imagerie de 25% ou plus à la semaine 12, qui n'a pas été confirmée comme une maladie progressive dans les études d'imagerie ultérieures.
Mécanisme
Une pseudoprogression peut survenir en raison de plus d'un mécanisme:
Infiltration immunitaire
On pense que la pseudoprogression est souvent due aux cellules immunitaires qui s'infiltrent et entourent une tumeur en réponse aux médicaments d'immunothérapie. Bien que la taille d'une tumeur puisse sembler augmenter lors des tests d'imagerie, l'augmentation apparente peut être due au fait que les tests d'imagerie détectent à la fois la tumeur et cellules immunitaires environnantes. Sur les échantillons de biopsie prélevés pendant la pseudoprogression, la taille réelle de la tumeur peut avoir en fait diminué de manière significative.
Lorsque de nouvelles métastases sont observées sur l'imagerie avec pseudoprogression, on pense que de petites métastases (micrométastases) étaient déjà présentes avant le début de l'immunothérapie, mais en raison des cellules immunitaires environnantes, elles sont maintenant suffisamment importantes pour être vues dans les études d'imagerie.
Bien que ce concept prête à confusion, nous avons vu comment les cellules immunitaires peuvent provoquer une «masse» dans un contexte différent dans le passé. Les ganglions lymphatiques hypertrophiés ou «glandes enflées» souvent trouvés avec des infections virales ou streptococciques sont liés à l'accumulation de cellules immunitaires dans les ganglions.
Le concept de pseudoprogression peut être difficile à comprendre car il nous oblige à penser les tumeurs d'une manière nouvelle. Dans le passé, la plupart des discussions sur le cancer se concentraient uniquement sur la tumeur. À l'heure actuelle, nous apprenons que le microenvironnement tumoral-les cellules "normales" dans la zone entourant une tumeur-jouent un rôle très important à la fois dans la croissance tumorale et dans la réponse au traitement. C'est ce microenvironnement tumoral qui est probablement responsable des résultats observés avec la pseudoprogression dans au moins certains cas.
Réponse retardée
Comprendre comment les médicaments d'immunothérapie (inhibiteurs de point de contrôle) agissent par rapport aux autres traitements du cancer est également utile lorsque l'on examine la réponse à ces médicaments. Les traitements tels que la chimiothérapie et la radiothérapie provoquent la mort des cellules cancéreuses presque immédiatement avec le traitement, et une réponse peut être observée rapidement. Étant donné que les inhibiteurs de point de contrôle agissent essentiellement en supprimant les freins du système immunitaire du corps, ces traitements peuvent mettre plus de temps à fonctionner. Une fois que les cellules immunitaires sont capables de reconnaître les cellules cancéreuses, elles doivent se multiplier et voyager pour infiltrer une tumeur avant de provoquer la mort des cellules cancéreuses. Pendant ce temps, une tumeur peut continuer à se développer (réponse retardée) avant de répondre au médicament.
Inhibiteurs de point de contrôle et pseudoprogression
Une pseudoprogression liée à l'immunothérapie a été notée pour la première fois chez les personnes atteintes de mélanome métastatique traitées par l'inhibiteur de point de contrôle Yervoy (ipilimumab). Depuis, le phénomène a également été observé avec d'autres médicaments de cette catégorie. Il existe trois sous-catégories d'inhibiteurs de point de contrôle qui sont actuellement approuvés par la FDA pour le traitement du cancer (mais avec des indications différentes).
Inhibiteurs PD-1:
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- Libtayo (cémiplimab)
Inhibiteurs PD-L1:
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinzi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
Inhibiteur CTLA-4:
- Yervoy (ipilimumab)
Glioblastome (cancer du cerveau) et pseudoprogression
Bien que cet article se concentre sur les inhibiteurs de point de contrôle et la pseudoprogression, il est observé depuis un certain temps avec le glioblastome (un type de cancer du cerveau), et encore plus avec les traitements plus récents. Les personnes atteintes de glioblastome traitées par l'association du médicament chimiothérapeutique Temodor (témozolomide) et des rayonnements ont une incidence élevée de pseudoprogression. Cela diffère de la pseudoprogression discutée ci-dessous en ce que des tests tels que l'IRM de perfusion peuvent être utilisés pour distinguer la pseudoprogression de la progression réelle.
Thérapies ciblées et pseudoprogression
Une augmentation de la taille des tumeurs suivie d'une stabilisation a également été observée avec les médicaments thérapeutiques ciblés appelés inhibiteurs de la tyrosine kinase. En fait, c'est la raison pour laquelle ces médicaments sont parfois maintenus même si un cancer semble progresser dans les études d'imagerie. Les chimiothérapies sont généralement des médicaments tuant les cellules qui sont administrés aux patients cancéreux dans le but de tuer principalement les cellules cancéreuses, mais inévitablement de tuer également certaines cellules normales. Les thérapies ciblées sont plus spécifiques en ce qu'elles sont conçues pour frapper une protéine particulière - résultant généralement d'une mutation - de la cellule cancéreuse et donc tuer les mauvaises cellules d'une manière plus dirigée. Enfin, l'immunothérapie libère les propres cellules de défense de l'organisme pour lutter contre le cancer, dans la plupart des cas également de manière plus spécifique.
Cancers pour lesquels une pseudoprogression a été documentée
Une pseudoprogression a été observée avec un certain nombre de cancers différents traités avec des inhibiteurs de point de contrôle, notamment:
- Mélanome
- Cancer du poumon non à petites cellules
- lymphome de Hodgkin
- Cancer de la vessie (carcinome urothélial)
- Cancer du rein (carcinome rénal)
Incidence
L'incidence de la pseudoprogression est quelque peu difficile à définir car il n'y a pas de définition universellement acceptée et les mesures varient d'une étude à l'autre. L'incidence semble également varier entre les différents types de cancer.Ce qui est plus certain, c'est qu'il est probable que la pseudoprogression et notre compréhension du phénomène augmenteront à mesure que ces médicaments seront plus couramment utilisés.
Mélanome
L'incidence de pseudoprogression sous immunothérapie semble être la plus élevée pour le mélanome, avec des taux allant de 4% à 10% selon les études.
Cancer du poumon
Une grande étude de 2019 publiée dans le Journal d'oncologie thoracique ont examiné les réponses à Opdivo (nivolumab) chez les personnes traitées pour un cancer du poumon non à petites cellules avancé. Dans l'étude, 20% des personnes ont répondu au médicament tandis que 53% ont connu une progression. Le taux de pseudoprogression était de 3%, et était le plus souvent observé tôt (1 mois) avec une réponse observée à 3 mois.
Une autre étude de 2018 publiée dans Oncologie JAMA a trouvé que l'incidence était de 4,7%.
Autres cancers
Une pseudoprogression a également été notée peu fréquemment dans le cancer du rein (carcinome rénal) et le cancer de la vessie (carcinome urothélial). Depuis que le premier médicament d'immunothérapie a été approuvé pour le cancer du sein en 2019, on ne saura pas avant un certain temps quelle est la véritable incidence de ces autres cancers.
Quand cela se produit-il?
La pseudoprogression est plus fréquente dans les premières semaines après le début du traitement d'immunothérapie, mais a été observée aussi tard que 12 semaines après le début du traitement. Le temps moyen de réponse aux tests d'imagerie (lorsque la tumeur commence à diminuer de taille sur les scans) est de 6 mois.
Diagnostic
Avant de commencer l'immunothérapie, il est difficile de savoir si une pseudoprogression peut survenir. Bien qu'il existe des tests qui ont une certaine valeur pour prédire qui peut répondre à ces médicaments (tels que les taux de PD-L1 (expression), la charge de mutation tumorale, les lymphocytes infiltrant la tumeur, etc.), ces tests n'ont pas été associés à la présence de absence de pseudoprogression à ce jour.
Par conséquent, ce n'est généralement qu'une augmentation de la taille de la tumeur sur un scanner que le diagnostic de pseudoprogression peut être suspecté. À ce moment-là, il devient important d'essayer de distinguer la pseudoprogression de la véritable progression de la tumeur; un processus qui reste difficile malgré le développement de critères de réponse immunitaire qui ont été développés.
Tests d'imagerie
On a pensé que puisque les scans TEP sont un «test fonctionnel» (ils détectent l'activité métabolique d'une tumeur) au lieu d'un test «structurel» (comme la tomodensitométrie ou l'IRM), les scans TEP peuvent aider à distinguer la pseudoprogression de la progression réelle. Malheureusement, l'infiltration de cellules immunitaires dans et autour d'une tumeur peut conduire à une activité métabolique accrue et les résultats de la TEP peuvent imiter la véritable progression d'une tumeur.
Dans certains cas, des changements sur les tests d'imagerie peuvent indiquer qu'une véritable progression est plus probable. De nouvelles métastases dans des organes où les métastases n'étaient pas auparavant présentes (par exemple, dans le cerveau, les os ou d'autres organes), augmentent les chances qu'un changement représente une véritable progression. Cela dit, l'apparition de petites métastases peut être due à des cellules immunitaires se rassemblant autour d'un site de métastases qui était présent avant le début du traitement, mais encore trop petit pour être détecté par les tests d'imagerie disponibles.
Résultats de la biopsie tissulaire
Une biopsie d'une tumeur prise pendant la pseudoprogression peut montrer une infiltration de lymphocytes dans la tumeur. Cela dit, les biopsies sont invasives et sont parfois très difficiles à réaliser en fonction de la localisation de la tumeur.
Symptômes cliniques
Les symptômes d'un patient sont une variable très importante lorsqu'on essaie de faire la distinction entre la pseudoprogression et la véritable progression. Si une personne subit des tests d'imagerie qui montrent une augmentation de la taille d'une tumeur mais qui est stable ou en amélioration, il est plus probable qu'il s'agisse d'une pseudoprogression. En revanche, si une tumeur augmente et qu'une personne a des symptômes qui s'aggravent, de nouveaux symptômes ou une détérioration générale de la santé, il est plus probable qu'il s'agisse d'une véritable progression.
Confirmation de la pseudoprogression
Si une pseudoprogression est suspectée, des analyses de suivi sont généralement effectuées, mais il n'y a pas de directives générales sur la fréquence de ces analyses. Certains médecins recommandent un scan dans quatre semaines ou huit semaines, mais cela peut prendre plus de temps avant de savoir si une augmentation de la charge tumorale est due à une pseudoprogression ou à une véritable progression.
ADN tumoral circulant (ADNc)
À l'avenir, l'ADN tumoral circulant détecté dans des échantillons de sang (échantillons de biopsie liquide) peut être utile pour distinguer la pseudoprogression de la progression réelle, au moins avec certains cancers.
Une étude de 2018 publiée dans Oncologie JAMA ont constaté que la mesure de l'ADNc pouvait distinguer de manière fiable la pseudoprogression de la progression réelle chez les personnes atteintes de mélanome métastatique qui étaient traitées avec des inhibiteurs de point de contrôle. Avec la pseudoprogression, on s'attendrait à ce que la quantité d'ADN tumoral circulant (morceaux d'ADN de la tumeur dans la circulation sanguine) diminue, alors qu'elle devrait augmenter en progression réelle (si la tumeur grandissait et s'aggravait réellement). L'étude a révélé que l'ADNc était très sensible (90%) dans la mesure où très peu de personnes ayant une véritable progression avaient un profil d'ADNc favorable. De même, l'ADNc s'est révélé très sensible (100%) en ce que toutes les personnes qui avaient une pseudoprogression avaient un profil d'ADNc favorable.
La mesure de l'ADN ct n'était applicable que pour ceux qui avaient des mutations tumorales qui pouvaient être identifiées (70% de ceux avec un mélanome), et il est peu probable (pour le moment, de toute façon) d'être une bonne méthode pour évaluer la pseudoprogression chez les personnes atteintes de tumeurs qui ne le sont pas. ont des mutations identifiables.
Diagnostic différentiel
Si une progression est observée dans les études d'imagerie, il est important d'essayer de distinguer si elle est due à une véritable progression, à une hyperprogression, à un effet secondaire du médicament d'immunothérapie ou à une pseudoprogression. À l'heure actuelle, il n'y a pas de test sanguin ou de signes sur les films d'imagerie qui sont utiles pour faire ces distinctions. Le diagnostic différentiel de la pseudoprogression comprend:
- Vraie progression: Une véritable progression signifie qu'une tumeur continue de croître malgré l'utilisation de l'immunothérapie, avec une croissance similaire à ce à quoi on pourrait s'attendre si aucun traitement n'était administré.
- Hyperprogression: Chez un petit nombre de personnes recevant des inhibiteurs de point de contrôle, une tumeur peut se développer plus rapide ce à quoi on pourrait s'attendre si aucun traitement n'était administré. L'hyperprogression n'a pas de définition universellement acceptée, mais les mesures qui ont été utilisées dans les études incluent un délai d'échec du traitement de moins de deux mois, une augmentation d'au moins 50% de la charge tumorale par rapport à celle d'avant le traitement, ou plus multiplication par deux de la rythme ou taux de progression.
- Maladie pulmonaire interstitielle: L'immunothérapie peut parfois provoquer une maladie pulmonaire interstitielle et un effet indésirable. Les résultats peuvent être difficiles à distinguer au début d'une tumeur pulmonaire (ou métastases pulmonaires) en croissance.
La prise de décision
Il n'y a pas de directives spécifiques sur la façon d'aborder une éventuelle pseudoprogression, mais au lieu de cela, les changements sur l'imagerie, les symptômes cliniques et d'autres résultats doivent être pesés pour chaque personne. Alors que l'absence de réponse rapide au traitement dans le passé a souvent conduit à la conclusion qu'un traitement était inefficace, il est important avec les médicaments d'immunothérapie de ne pas interrompre un traitement qui pourrait s'avérer efficace; parfois avec des réponses rarement observées auparavant dans le traitement du cancer avancé.
Prise en charge / traitement
La prise en charge d'une tumeur (ou de métastases) dont la taille semble augmenter dans les études d'imagerie dépend d'un jugement clinique minutieux et doit être individualisée pour chaque personne.
Si une pseudoprogression est suspectée mais que le patient est stable, l'immunothérapie est généralement poursuivie mais avec un suivi minutieux des examens d'imagerie. Il n'y a pas de protocole défini pour le moment, mais de nombreux médecins vérifieront les scanners dans un délai de quatre à huit semaines. Cela dit, dans certains cas, une réponse au traitement n'a pas été observée pendant aussi longtemps que 12 semaines avec une pseudoprogression.
Pronostic
Les personnes qui ont une pseudoprogression réussissent certainement mieux que celles qui ont une véritable progression, mais beaucoup de gens s'interrogent sur les résultats de ceux qui ont une pseudoprogression par rapport aux personnes qui réagissent immédiatement à ces médicaments. Dans l'ensemble, les personnes qui ont une pseudoprogression ont tendance à avoir des résultats similaires à ceux qui n'ont pas de pseudoprogression.
Une étude de 2016 portant sur des personnes atteintes de différents cancers avancés, y compris le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du poumon à petites cellules et le cancer du sein traités avec des inhibiteurs de point de contrôle, a révélé que la pseudoprogression était relativement rare, mais indiquait une forte probabilité que les personnes survivent plus que un an.
Faire face
Si les traitements des cancers avancés tels que le cancer du poumon et le mélanome se sont considérablement améliorés ces dernières années, ils ont également apporté avec eux l'angoisse de l'attente. Souvent, les tests initiaux pour ces cancers comprennent un séquençage de nouvelle génération, des tests qui peuvent ne pas donner de résultats pendant deux à quatre semaines. Ce temps d'attente, bien que long, est important pour bien traiter la maladie. Par exemple, les personnes atteintes d'un cancer du poumon non à petites cellules qui ont des mutations géniques et d'autres altérations génomiques de leurs tumeurs sont généralement mieux servies avec des thérapies ciblées et l'immunothérapie pourrait causer plus de mal que de bien.
D'une manière différente, attendre de voir si une augmentation de la taille d'une tumeur sur un scanner est une pseudoprogression ou non peut être déchirant, car les gens se demandent si le traitement qu'ils reçoivent fait quoi que ce soit. Déjà familier avec l'anxiété liée à l'attente des résultats du scan (scanxiety), cela peut être difficile.
Il n'y a pas de solution simple à l'anxiété, mais se connecter avec les autres, en particulier ceux qui ont fait face à un jeu d'attente similaire, peut être inestimable. Certaines personnes peuvent avoir des groupes de soutien dans leur communauté, mais les communautés de soutien en ligne contre le cancer permettent aux gens d'entrer en contact avec d'autres personnes confrontées à un parcours très similaire 24/7.
Pour les amis et la famille, l'anxiété peut également être intense et vous pourriez vous retrouver à essayer d'éduquer vos proches sur l'importance d'attendre. Espérons que, à mesure que ces nouvelles thérapies deviendront mieux connues du public, l'opinion historique - que le traitement devrait être commencé immédiatement et si un traitement ne fonctionne pas immédiatement, il devrait être arrêté - sera remplacée par une compréhension des raisons pour lesquelles cela a maintenant changé.